病毒学报 导的系统性内毒素血症会促发肥胖症、胰岛素抵进而导致显著的持续性免疫系统活化,同时,持续 抗、糖尿病、高血压、血脂异常、动脉粥样硬化和血的肠道屏障破坏和菌群移位导致了更进一步的炎 管内皮功能障碍,这可能增加患心血管疾病的症及免疫刺激。慢性免疫激活诱导免疫系统的 风险2 过早老化,而免疫老化又是造成免疫激活的一个潜 3.2代谢疾病与肠道菌群失调 在因素,两者在人体防御系统中的持续存在会导致 脂肪代谢障碍常见于HIV阳性个体,这些患者免疫功能的恶性循环。这样势必造成一些与免疫 的普氏菌增加而拟杆菌减少促进了代谢病的发生,激活及炎症密不可分的非艾滋病相关并发症。 食用高脂肪食物时尤其如此。 Shulzhenko等发现 所有的这些受微生物改变而调控的HIV感染 其他与HⅣⅤ感染相关的非免疫病理也可能与生态的临床表现,其机制都值得进一步研究。随着微生 失衡有关,包括肝损伤,它可能是由于易位微生物物菌群的研究进展,肠道细菌对于其他肠道外临床 产物通过门静脉循环造成;HIⅣⅤ相关“消耗综合表现的影响也应可以得到阐明,并且,宿主免疫系 征”,特点是吸收不良,体重减轻,脂肪痢,这些可能统和病毒之间的相互作用中的一些缺失的环节也 是由于肠道菌群、受损的免疫反应及不正常的肠道可能是由于细菌功能所介导。 上皮之间的异常相互作用造成的。最近 Vester-4益生菌和潜在的HIv治疗 backa等证实,精英控制者( Elite controllers,EC HIⅤ病毒与宿主肠道上皮细胞、微生物菌群之 指自身可以对抗艾滋病病毒的人)粪便中的微生物间的相互作用,促进了治疗HIV感染的新的发展 群数量组明显高于ART治疗的HIV感染者。EC即靶向微生物菌群相关的临床表现或改变肠道微 中产生的琥珀酸弧菌属( Succinivibrio)、萨特氏菌生物,进行口腔或阴道益生菌的补充,这些都旨在 属( Sutterella)、根瘤菌( Rhizobium)、代尔夫特菌改善疾病状态。补充益生菌预计将促进CD4+T细 ( Delftia)、厌氧细杆菌属( Anaero/um)和颤螺旋菌胞数目增加,改善HV病毒感染症状,如腹泻、体重 属( Oscillospira)更丰富,但布劳特氏菌属( claudia)减轻和心血管疾病,或者逆转HIV阳性儿童的发育 和丁酸弧菌( Anaerostipes)缺失。此外,糖类代谢和不良情况,因为这些症状在ART治疗期间仍然是 次胆汁酸合成通路相关基因在EC中表达减少 个主要问题。 Trois等给77个HV-1感染儿童 相反脂肪酸代谢、氧化物酶体增殖物激活受体补充富含双歧杆菌( Bifidobacterium bifidum)和嗜 (PPAR)信号和脂质生物合成蛋白通路在EC中相热链球菌( Streptococcus thermophilus)的配方或者 对增多。色氨酸代谢的犬尿氨酸原通路在HIV感标准配方,2个月后发现,补充益生菌组CD4+T细 染者的疾病进展中被改变,且与微生物群的丰度成胞计数平均增加118个/mm3至791个/mm3,而对照 负相关。因此, Vesterbacka等认为EC人群有比未组减少42个/mm2至538个/mm3。 Cunning 经治疗HIV感染者更丰富的肠道微生物,并具有独ham- Rundles等做了类似研究,对HIV阳性的14 特的细菌特征和不同的微生物表达谱,从而可能具个儿童进行了至少1个月的植物乳杆菌( Lactobacil 有控制HIV的作用 lus plantarun299v)的补充,这其中有12个儿童在 3.3HIV感染的非免疫方面其他表现与肠道菌群ART治疗前或治疗后被确诊为生长不良,和对照组 失调 相比,这些儿童体重明显增加。 除心血管疾病及代谢疾病外,还存在其他的 在ART治疗使HIVⅤ阳性个体预期寿命增加的 HIⅤ感染的非免疫方面的临床表现,如神经系统疾同时,慢性炎症仍然是HIV发病机理的核心问题。 病、骨疾病以及肿瘤等在HIV感染的病人中比相应d' Ettore等给ART治疗的20名HIV阳性病人补充 年龄阶段的一般人更加普遍。同时两种或两种以益生菌,包括链球菌( Streptococcus)、双歧杆菌(Biji 上的非感染合并症的现象在41-51岁的HIV感染 bacteria)及乳酸杆菌( Lactobacillus),每天两次 者中较常见,这和51-61岁未感染HIV者的情况较共持续48周,检测了这些病人接收益生菌补充前后 相似。肠道黏膜屏障在HIV感染发病机制中处各种免疫活化标志(如CD4+、CD8+、CD38+及 于中心地位,肠腔内微生物组成改变,微生物及微HLA一DR淋巴细胞数量及高敏感性CRP),和未 生物产物如LPS、细菌鞭毛蛋白、微生物DNA、肽聚补充益生菌的健康人群进行比较。在补充益生菌 糖、脂磷壁酸等从损伤的肠道内移位到循环系统,48周后,许多免疫活化标志显著下降,其水平和健病 毒 学 报 导的系统性内毒素血症会促发肥胖症、胰岛素抵 抗、糖尿病、高血压、血脂异常、动脉粥样硬化和血 管 内 皮 功 能 障 碍 ，这 可 能 增 加 患 心 血 管 疾 病 的 风险［23］ 。 3.2 代谢疾病与肠道菌群失调 脂肪代谢障碍常见于 HIV 阳性个体，这些患者 的普氏菌增加而拟杆菌减少促进了代谢病的发生， 食用高脂肪食物时尤其如此［15］ 。Shulzhenko 等发现 其他与 HIV 感染相关的非免疫病理也可能与生态 失衡有关，包括肝损伤，它可能是由于易位微生物 产 物 通 过 门 静 脉 循 环 造 成 ；HIV 相 关“ 消 耗 综 合 征”，特点是吸收不良，体重减轻，脂肪痢，这些可能 是由于肠道菌群、受损的免疫反应及不正常的肠道 上皮之间的异常相互作用造成的［31］ 。最近 Vester⁃ backa 等 证 实 ，精 英 控 制 者（Elite Controllers，EC， 指自身可以对抗艾滋病病毒的人）粪便中的微生物 群数量组明显高于 ART 治疗的 HIV 感染者。EC 中产生的琥珀酸弧菌属（Succinivibrio）、萨特氏菌 属（Sutterella）、根 瘤 菌（Rhizobium）、代 尔 夫 特 菌 （Delftia）、厌氧细杆菌属（Anaeroflum）和颤螺旋菌 属（Oscillospira）更丰富，但布劳特氏菌属（Blautia） 和丁酸弧菌（Anaerostipes）缺失。此外，糖类代谢和 二次胆汁酸合成通路相关基因在 EC 中表达减少。 相 反 脂 肪 酸 代 谢 、氧 化 物 酶 体 增 殖 物 激 活 受 体 （PPAR）信号和脂质生物合成蛋白通路在 EC 中相 对增多。色氨酸代谢的犬尿氨酸原通路在 HIV 感 染者的疾病进展中被改变，且与微生物群的丰度成 负相关。因此，Vesterbacka 等认为 EC 人群有比未 经治疗 HIV 感染者更丰富的肠道微生物，并具有独 特的细菌特征和不同的微生物表达谱，从而可能具 有控制 HIV 的作用［32］ 。 3.3 HIV 感染的非免疫方面其他表现与肠道菌群 失调 除 心 血 管 疾 病 及 代 谢 疾 病 外 ，还 存 在 其 他 的 HIV 感染的非免疫方面的临床表现，如神经系统疾 病、骨疾病以及肿瘤等在 HIV 感染的病人中比相应 年龄阶段的一般人更加普遍。同时两种或两种以 上的非感染合并症的现象在 41-51 岁的 HIV 感染 者中较常见，这和 51-61 岁未感染 HIV 者的情况较 相似［33］ 。肠道黏膜屏障在 HIV 感染发病机制中处 于中心地位，肠腔内微生物组成改变，微生物及微 生物产物如 LPS、细菌鞭毛蛋白、微生物 DNA、肽聚 糖、脂磷壁酸等从损伤的肠道内移位到循环系统， 进而导致显著的持续性免疫系统活化，同时，持续 的肠道屏障破坏和菌群移位导致了更进一步的炎 症及免疫刺激［34］ 。慢性免疫激活诱导免疫系统的 过早老化，而免疫老化又是造成免疫激活的一个潜 在因素，两者在人体防御系统中的持续存在会导致 免疫功能的恶性循环。这样势必造成一些与免疫 激活及炎症密不可分的非艾滋病相关并发症。 所有的这些受微生物改变而调控的 HIV 感染 的临床表现，其机制都值得进一步研究。随着微生 物菌群的研究进展，肠道细菌对于其他肠道外临床 表现的影响也应可以得到阐明，并且，宿主免疫系 统和病毒之间的相互作用中的一些缺失的环节也 可能是由于细菌功能所介导。 4 益生菌和潜在的 HIV 治疗 HIV 病毒与宿主肠道上皮细胞、微生物菌群之 间的相互作用，促进了治疗 HIV 感染的新的发展， 即靶向微生物菌群相关的临床表现或改变肠道微 生物，进行口腔或阴道益生菌的补充，这些都旨在 改善疾病状态。补充益生菌预计将促进 CD4+ T 细 胞数目增加，改善 HIV 病毒感染症状，如腹泻、体重 减轻和心血管疾病，或者逆转 HIV 阳性儿童的发育 不良情况，因为这些症状在 ART 治疗期间仍然是 一个主要问题。Trois 等给 77 个 HIV-1 感染儿童 补充富含双歧杆菌（Bifidobacterium bifidum）和嗜 热 链 球 菌（Streptococcus thermophilus）的 配 方 或 者 标准配方，2 个月后发现，补充益生菌组 CD4+ T 细 胞计数平均增加 118 个/mm3 至 791 个/mm3 ，而对照 组 减 少 42 个/mm3 至 538 个/mm3［35］ 。 Cunning⁃ ham- Rundles 等做了类似研究，对 HIV 阳性的 14 个儿童进行了至少 1 个月的植物乳杆菌（Lactobacil⁃ lus plantarum 299v）的补充，这其中有 12 个儿童在 ART 治疗前或治疗后被确诊为生长不良，和对照组 相比，这些儿童体重明显增加［36］ 。 在 ART 治疗使 HIV 阳性个体预期寿命增加的 同时，慢性炎症仍然是 HIV 发病机理的核心问题。 d’Ettorre 等给 ART 治疗的 20 名 HIV 阳性病人补充 益生菌，包括链球菌（Streptococcus）、双歧杆菌（Bifi⁃ dobacteria）及乳酸杆菌（Lactobacillus），每天两次， 共持续 48 周，检测了这些病人接收益生菌补充前后 各 种 免 疫 活 化 标 志（如 CD4+ 、CD8+ 、CD38+ 及 HLA- DR+ 淋巴细胞数量及高敏感性 CRP），和未 补充益生菌的健康人群进行比较。在补充益生菌 48 周后，许多免疫活化标志显著下降，其水平和健 · 4 ·