余邹邹,等.人类免疫缺陷病毒感染与肠道菌群的变化研究进展 康人群相当,其中,CD4T细胞数目有中等强度的物中部分的微生物群。受体微生物群与供体的微 非显著性增加,CD4+CD38+HLA-DR+和CD8+生物群仍有显著差异,全身性炎症标记物在FMT CD38HLA-DR+T细胞百分比显著减少;而Ⅱ-后没有明显的改变,FMT在接受ART治疗的HI 6及CRP水平和益生菌治疗前后并无差异,治疗后患者体内耐受良好。使用抗生素能否改善移植 高敏感性CRP与治疗前相比显著减少。这表明,物以及微生物群调节炎症的能力还有待进一步研 长期食用益生菌可能会降低HⅣV炎性标记,极大改究。尽管如此,这也为益生菌治疗HIV感染者提供 善HⅣV阳性病人慢性炎症相关的慢性疾病和ART了一个新的视角。 的治疗效果。 5展望 Villar- Garcia等让44名患者随机接受12周口 在许多地区,控制HIV感染进展及其相关疾病 服酵母菌补充剂或安慰剂,然后通过扩增16srD-的发病率仍是一个重大挑战。在发达地区治疗 NA基因并平行测序来分析酵母菌对肠道微生物群HIV阳性个体已转向到与慢性HIV感染和治疗相 (粪便样本)的影响。与安慰剂组相比,在使用酵母关的多种合并病的长期控制。慢性HIV感染的临 菌的个体中检测到了某些肠道微生物(如与全身性床表现多样,包括心血管疾病、慢性肝和肾功能异 细菌易位水平及炎症标志物有关的梭菌科( Clostri-常、肿瘤、骨质疏松和年幼儿童的发育不良等。至 diaceae family)浓度降低。Viar- Garcia等观察今为止,普遍认为炎症和免疫功能紊乱是这些非 到微生物易位的参数(LPS结合蛋白 Lipopolysac-AIDS但与年龄相关的临床表现的主要诱因。然 charide- binding protein,LBP、sCD14)显著升高,而,微生物群在HV病毒传染性、持久性和药物反 以及无反应性免疫应答个体比免疫应答个体具有应方面所起的作用仍有待探索。微生物群在HIV 更高的全身炎症水平,这与缺乏某种特定肠道微生病毒引起的慢性临床表现方面的影响亦需要更多 物群(如毛螺菌科 lachnospiraceae、变形菌门Po-研究。同时,病毒作为肠道微生物群的重要组成部 teobacteria)有关。因此, Vilar- Garcia等建议使用分,其对于HlV感染及治疗的影响也研究甚少。对 益生菌酵母布拉酵母菌( S. bulardii)改变肠道微生这些微生物所处的地位及其效应,以及其发挥作用 物群的组成,即通过降低一些能进行全身性微生物的分子机制进行深入理解,可能会给HIV病毒相关 迁移和促进炎症水平的种群,降低全身炎症反应,的生物学提供新的见解,并为以微生物群为靶点的 并认为在肠道中发现促进炎症的微生物是不良免HIV感染及其相关疾病的治疗方法提供很好的理 疫反应和治疗靶点新标志2 论依据。 另外,肠道微生物菌群参与认知、情感焦虑和参考文献 疼痛的调节并通过产生有神经活性的物质或释放 细菌代谢产物影响认知功能。因此, Ceccarelli等开1Bare- Sinoussih;, ChermannJC,ReyF, et al. Isolation 展了关于长期cART治疗HIV-1患者的先导研 of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for 究,他们发现,HⅣⅤ病人经高浓度多来源益生菌增 acquired immune deficiency syndrome (AIDS)[J]. Sci- ence,1983,220(4599):868-871. 补剂( Vivomixx、 Visbiome)治疗六个月后,HlV-1[2] Bhatia, Ryscavagel, Taiwo. Accelerated aging and 患者的一些神经认知能力(长效、短效记忆和抽象 human immunode ficiency virus infection: emerging chal- 推理能力)得到显著改善,且没有明显的副作用。 lenges of growing older in the era of successful antiretro- 除了传统的口服益生菌改善肠道菌群, Vujkov viral therapy [J]. J Neurovirol, 2012, 18(4): 247-255 ie- Cijin等还尝试了对HV感染者进行一次性粪3] VanEpps P, KalayjanRC. Human Immunodeficiency 便微生物移植( fecal microbial transplantation Virus and Aging in the Era of Effective Antiretroviral FMT),此移植是通过结肠镜将粪便微生物移植到 Therapy [J]. Infect Dis Clin North Am, 2017 接受ART治疗却没有使用抗生素的无症状HIV感 S0891-5520(17)30061-2.doi:10.1016/jidc.201 07.007 染者体内。6人接受了FMT,2人作为对照。结果 [4] DeeksSG1, TracyR, DouekDC Systemic effects of in 显示:接受FMT的患者中,前24周内未出现严重的 flammation on health 不良反应,HIV感染者表现出与未感染供者不同的 Immunity,2013,39(4):633-645 微生物群。在之后的8周中,受者表现出供者移植[5] Hernandez- vargas, Middletonrh. Modeling the余邹邹，等 . 人类免疫缺陷病毒感染与肠道菌群的变化研究进展 康人群相当，其中，CD4+ T 细胞数目有中等强度的 非 显 著 性 增 加 ，CD4+ CD38+ HLA - DR+ 和 CD8+ CD38+ HLA-DR+ T 细胞百分比显著减少；而 IL- 6 及 CRP 水平和益生菌治疗前后并无差异，治疗后 高敏感性 CRP 与治疗前相比显著减少［37］ 。这表明， 长期食用益生菌可能会降低 HIV 炎性标记，极大改 善 HIV 阳性病人慢性炎症相关的慢性疾病和 ART 的治疗效果。 Villar-García 等让 44 名患者随机接受 12 周口 服酵母菌补充剂或安慰剂，然后通过扩增 16S rD⁃ NA 基因并平行测序来分析酵母菌对肠道微生物群 （粪便样本）的影响。与安慰剂组相比，在使用酵母 菌的个体中检测到了某些肠道微生物（如与全身性 细菌易位水平及炎症标志物有关的梭菌科（Clostri⁃ diaceae family）浓度降低［38］ 。Villar-García 等观察 到微生物易位的参数（LPS 结合蛋白 Lipopolysac⁃ charide-binding protein，LBP、sCD14）显 著 升 高 ， 以及无反应性免疫应答个体比免疫应答个体具有 更高的全身炎症水平，这与缺乏某种特定肠道微生 物 群（如 毛 螺 菌 科 Lachnospiraceae、变 形 菌 门 Pro⁃ teobacteria）有关。因此，Villar-García 等建议使用 益生菌酵母布拉酵母菌（S.bulardii）改变肠道微生 物群的组成，即通过降低一些能进行全身性微生物 迁移和促进炎症水平的种群，降低全身炎症反应， 并认为在肠道中发现促进炎症的微生物是不良免 疫反应和治疗靶点新标志［38］ 。 另外，肠道微生物菌群参与认知、情感、焦虑和 疼痛的调节并通过产生有神经活性的物质或释放 细菌代谢产物影响认知功能。因此，Ceccarelli 等开 展 了 关 于 长 期 cART 治 疗 HIV- 1 患 者 的 先 导 研 究，他们发现，HIV 病人经高浓度多来源益生菌增 补剂（Vivomixx、Visbiome）治疗六个月后，HIV-1 患者的一些神经认知能力（长效、短效记忆和抽象 推理能力）得到显著改善，且没有明显的副作用［39］ 。 除了传统的口服益生菌改善肠道菌群，Vujkov⁃ ic-Cvijin 等还尝试了对 HIV 感染者进行一次性粪 便 微 生 物 移 植（fecal microbial transplantation， FMT），此移植是通过结肠镜将粪便微生物移植到 接受 ART 治疗却没有使用抗生素的无症状 HIV 感 染者体内。6 人接受了 FMT，2 人作为对照。结果 显示：接受 FMT 的患者中，前 24 周内未出现严重的 不良反应，HIV 感染者表现出与未感染供者不同的 微生物群。在之后的 8 周中，受者表现出供者移植 物中部分的微生物群。受体微生物群与供体的微 生物群仍有显著差异，全身性炎症标记物在 FMT 后没有明显的改变，FMT 在接受 ART 治疗的 HIV 患者体内耐受良好［40］ 。使用抗生素能否改善移植 物以及微生物群调节炎症的能力还有待进一步研 究。尽管如此，这也为益生菌治疗 HIV 感染者提供 了一个新的视角。 5 展望 在许多地区，控制 HIV 感染进展及其相关疾病 的 发 病 率 仍 是 一 个 重 大 挑 战 。 在 发 达 地 区 治 疗 HIV 阳性个体已转向到与慢性 HIV 感染和治疗相 关的多种合并病的长期控制。慢性 HIV 感染的临 床表现多样，包括心血管疾病、慢性肝和肾功能异 常、肿瘤、骨质疏松和年幼儿童的发育不良等。至 今为止，普遍认为炎症和免疫功能紊乱是这些非 AIDS 但与年龄相关的临床表现的主要诱因。然 而，微生物群在 HIV 病毒传染性、持久性和药物反 应方面所起的作用仍有待探索。微生物群在 HIV 病毒引起的慢性临床表现方面的影响亦需要更多 研究。同时，病毒作为肠道微生物群的重要组成部 分，其对于 HIV 感染及治疗的影响也研究甚少。对 这些微生物所处的地位及其效应，以及其发挥作用 的分子机制进行深入理解，可能会给 HIV 病毒相关 的生物学提供新的见解，并为以微生物群为靶点的 HIV 感染及其相关疾病的治疗方法提供很好的理 论依据。 参考文献： ［1］ Barré- SinoussiF，ChermannJC，ReyF，et al.Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome（AIDS）［J］. Sci⁃ ence，1983，220（4599）：868-871. ［2］ BhatiaR，RyscavageP，TaiwoB. Accelerated aging and human immunodeficiency virus infection：emerging chal⁃ lenges of growing older in the era of successful antiretro⁃ viral therapy［J］. J Neurovirol，2012，18（4）：247-255. ［3］ VanEpps P， KalayjianRC. Human Immunodeficiency Virus and Aging in the Era of Effective Antiretroviral Therapy ［J］. Infect Dis Clin North Am，2017，pii： S0891-5520（17）30061-2. doi：10.1016 / j. idc. 2017. 07.007. ［4］ DeeksSG1，TracyR，DouekDC. Systemic effects of in⁃ flammation on health during chronic HIV infection［J］. Immunity，2013，39（4）：633-645. ［5］ Hernandez-VargasEA， MiddletonRH. Modeling the · 5 ·