二.血管紧张素受体AT1描抗剂(ARBs)(参见有关《药物化学》教材) CH H3C OH N-NH N COOH N-NH N 氯沙坦( Losartan) 缬沙坦( Valsartan) 目前临床上使用的ARBs所存在的问题 1.导致肾素和血管紧张素Ⅰ蓄积,而使其血液中浓度增加; 2.血液中PRA( plasma renin activity)水平升高可导致心脏病死亡率升高46倍,并恶化 肾功能衰竭。 三.肾素抑制剂 肾素处于RAS系统的顶端,不会导致因上级底物的蓄积而产生的不良反应。 肾素抑制剂的研究: 第一代:肽类类似物,H-142,存在问题:活性弱,代谢稳定性差; 第二代:拟肽类,瑞米青伦( Remikiren)、依那吉仑( enalkiren),存在问题:口服生物利 用度差(需肠道外给药),作用时间短,降压疗效有限(需要极高剂量才符合治疗要求); 第三代:非肽类,阿利吉伦( Aliskiren)(2007年美国FDA批准上市的第一个肾素抑制剂)。 阿利吉伦的设计策略:a)改造肽类骨架,提高药物的口服生物利用度和代谢稳定性 b)肾素S3亚口袋(新结合位点)结合,提高活性 c)改进合成工艺,降低成本二．血管紧张素受体 AT1 拮抗剂（ARBs）（参见有关《药物化学》教材） N N Cl NH N N N H3C OH 氯沙坦（Losartan） N COOH H3C CH3 O H3C N N NH N 缬沙坦（Valsartan） 目前临床上使用的 ARBs 所存在的问题： 1. 导致肾素和血管紧张素 I 蓄积，而使其血液中浓度增加； 2. 血液中 PRA（plasma renin activity）水平升高可导致心脏病死亡率升高 4-6 倍，并恶化 肾功能衰竭。 三．肾素抑制剂 肾素处于 RAS 系统的顶端，不会导致因上级底物的蓄积而产生的不良反应。 肾素抑制剂的研究： 第一代：肽类类似物，H-142，存在问题：活性弱，代谢稳定性差； 第二代：拟肽类，瑞米吉伦（Remikiren）、依那吉仑（enalkiren），存在问题：口服生物利 用度差（需肠道外给药），作用时间短，降压疗效有限（需要极高剂量才符合治疗要求）； 第三代：非肽类，阿利吉伦（Aliskiren）（2007 年美国 FDA 批准上市的第一个肾素抑制剂）。 阿利吉伦的设计策略：a) 改造肽类骨架，提高药物的口服生物利用度和代谢稳定性 b) 肾素 S3sp 亚口袋（新结合位点）结合，提高活性； c) 改进合成工艺，降低成本；