系统性红斑狼疮新型生物治疗靶点:希望与挑战 体)均未获得成功。正在研发的在Ⅱ期临床试验获^CD20单克隆抗体)因与吗替麦考酚酯的联用增加感 得阳性结果的诸多药物亦需Ⅲ期临床试验的证实,因染不良事件而终止。未来的临床试验设计中,应充分 此尽管越来越多针对SE生物靶点的药物正在投入考虑患者免疫抑制背景,减少重症感染发生风险 临床试验(表1),但多数研究结果仍不确定,真正(3)糖皮质激素的应用:糖皮质激素及免疫抑制剂 用于治疗SIE仍需经历诸多挑战。值得庆幸的是,用于SLE的治疗不可避免,因此在设计试验时考虑 在这些研究中,中国自主研发的药物也开始进入国际糖皮质激素剂量对于结果的影响非常重要。例如一项 前沿领域。 tabalumab治疗SE的试验中,定义任何剂量激素的 SIE临床试验结果与诸多因素相关,主要包括:改变均提示无效,这意味着即使因病情缓解所致的激 (1)疾病活动性:评估SIE疾病活动、鉴别合并症素减量亦为无效,这将极大影响试验结果。 和评价疾病损伤在研究中均非常重要。SLE的临床试 验主要分为针对LN和非IN进行。针对IN的研究终4小结 点较为精确,例如蛋白质-肌酐比值,血肌酐浓度和 肾小球滤过率等。而非LN的SIE试验除需使用医师 生物制剂在SLE治疗中的应用目前稍落后于其 综合评估( physicians global assessment,PGA)外,还他风湿性疾病如类风湿关节炎,但SLE发病机制中 需使用复合终点,例如SRI和基于 BILAG的综合狼疮的部分分子信号和靶标却是未来治疗的希望。SIE的 评估。理想情况下,参加国际临床试验的临床医生应临床试验应注重减少背景治疗,尤其是糖皮质激素的 接受有关使用这些疾病活动性评估的培训,还应增设使用。使用单个器官或系统的结局指标,而非仅仅依 独立审査小组定期审査来自不同中心的数据。(2)药靠综合指标,将有助于推进靶向新药的评估和应用 物不良反应:生物制剂最主要的严重不良反应是感总之,生物靶向治疗SLE仍面临很大挑战,未来仍 染,例如 atacicept(BAFF和APRL抑制剂)的研究需临床专家和转化医学专家共同努力,为SIE患者 早期出现2例重症感染而叫停, ocrelizumab(抗带来曙光! 表1系统性红斑狼疮有希望的治疗靶点及其临床试验 药物 临床试验分期人组人数(n) 主要研究终点 参考文献 obinutuzumab 52周肾病完全缓解百分比 CD20&BAFF SLEDA1-20002分患者百分比 [5] 52周SRI-4应答率 BTK GDC 0853 48周SRl-4应答率 CD4OI dapirolizumab pegol 24周BCLA应答率 IFNAI anifrolumab 尿蛋白肌酐比变化 15] haricitinib 52周SRI-4应答率 [17-18] JAKI&JAK3 tofacitinib 轻至中度活动患者的安全性 IL-12&L-23 52周SRl-4应答率 BAFF:B细胞刺激因子; APRIL:增殖诱导配体;BTK:布鲁顿酪氨酸激酶;CD40L:CD40配体;INAR:I型干扰素受体;L:白细胞介素; SLEDAI:系统性红斑狼疮疾病活动度评分;SRI:系统性红斑狼疮反应者指数;BCLA:基于不列颠群岛狼疮评估小组的综合狼疮评估 2]中华医学会风湿病学分会,国家皮肤与免疫疾病临床医 参考文献 学研究中心,中国系统性红斑狼疮研究协作组.200中 国系统性红斑狼疮诊疗指南[J.中华内科杂志,2020 [1] Zhang F, Bae SC, Bass D, et al. A pivotal phase ll, random- ised, placebo-controlled study of belimumab in patients with [3] Fanouriakis A, Kostopoulou M, Alunno A, et al. 2019 up- systemic lupus erythematosus located in China, Japan and South ate of the EULAR recommendations for the management of Korea [J]. Ann Rheum Dis, 2018, 7: 355-363. systemic lupus erythematosus [J].Ann VoL. 11 No. 3 245系统性红斑狼疮新型生物治疗靶点: 希望与挑战 Ｖｏｌ􀆰 １１ Ｎｏ􀆰 ３ ２４５ 体) 均未获得成功ꎮ 正在研发的在Ⅱ期临床试验获 得阳性结果的诸多药物亦需Ⅲ期临床试验的证实ꎬ 因 此尽管越来越多针对 ＳＬＥ 生物靶点的药物正在投入 临床试验 (表 １)ꎬ 但多数研究结果仍不确定ꎬ 真正 用于治疗 ＳＬＥ 仍需经历诸多挑战ꎮ 值得庆幸的是ꎬ 在这些研究中ꎬ 中国自主研发的药物也开始进入国际 前沿领域ꎮ ＳＬＥ 临床试验结果与诸多因素相关ꎬ 主要包括: (１) 疾病活动性: 评估 ＳＬＥ 疾病活动、 鉴别合并症 和评价疾病损伤在研究中均非常重要ꎮ ＳＬＥ 的临床试 验主要分为针对 ＬＮ 和非 ＬＮ 进行ꎮ 针对 ＬＮ 的研究终 点较为精确ꎬ 例如蛋白质￣肌酐比值ꎬ 血肌酐浓度和 肾小球滤过率等ꎮ 而非 ＬＮ 的 ＳＬＥ 试验除需使用医师 综合评估 (ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ ｇｌｏｂａｌ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔꎬ ＰＧＡ) 外ꎬ 还 需使用复合终点ꎬ 例如 ＳＲＩ 和基于 ＢＩＬＡＧ 的综合狼疮 评估ꎮ 理想情况下ꎬ 参加国际临床试验的临床医生应 接受有关使用这些疾病活动性评估的培训ꎬ 还应增设 独立审查小组定期审查来自不同中心的数据ꎮ (２) 药 物不良反应: 生物制剂最主要的严重不良反应是感 染ꎬ 例如 ａｔａｃｉｃｅｐｔ (ＢＡＦＦ 和 ＡＰＲＩＬ 抑制剂) 的研究 因早期出现 ２ 例重症感染而叫停ꎬ ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ ( 抗 ＣＤ２０ 单克隆抗体) 因与吗替麦考酚酯的联用增加感 染不良事件而终止ꎮ 未来的临床试验设计中ꎬ 应充分 考虑患者免疫抑制背景ꎬ 减少重症感染发生风险ꎮ (３) 糖皮质激素的应用: 糖皮质激素及免疫抑制剂 用于 ＳＬＥ 的治疗不可避免ꎬ 因此在设计试验时考虑 糖皮质激素剂量对于结果的影响非常重要ꎮ 例如一项 ｔａｂａｌｕｍａｂ 治疗 ＳＬＥ 的试验中ꎬ 定义任何剂量激素的 改变均提示无效ꎬ 这意味着即使因病情缓解所致的激 素减量亦为无效ꎬ 这将极大影响试验结果ꎮ ４ 小结 生物制剂在 ＳＬＥ 治疗中的应用目前稍落后于其 他风湿性疾病如类风湿关节炎ꎬ 但 ＳＬＥ 发病机制中 的部分分子信号和靶标却是未来治疗的希望ꎮ ＳＬＥ 的 临床试验应注重减少背景治疗ꎬ 尤其是糖皮质激素的 使用ꎮ 使用单个器官或系统的结局指标ꎬ 而非仅仅依 靠综合指标ꎬ 将有助于推进靶向新药的评估和应用ꎮ 总之ꎬ 生物靶向治疗 ＳＬＥ 仍面临很大挑战ꎬ 未来仍 需临床专家和转化医学专家共同努力ꎬ 为 ＳＬＥ 患者 带来曙光! 表 １ 系统性红斑狼疮有希望的治疗靶点及其临床试验 靶点 药物 临床试验分期 入组人数 (ｎ) 主要研究终点 参考文献 ＣＤ２０ ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ Ⅱ １２７ ５２ 周肾病完全缓解百分比 [４] ＣＤ２０＆ＢＡＦＦ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ＋ｂｅｌｉｍｕｍａｂ Ⅱ ２００ ＳＬＥＤＡＩ￣２０００<２ 分患者百分比 [５] Ⅱ ５０ ５２ 周抗双链 ＤＮＡ 滴度下降 [６] ＢＡＦＦ＆ＡＰＲＩＬ ｔｅｌｉｔａｃｉｃｅｐｔ Ⅲ ３１８ ５２ 周 ＳＲＩ￣４ 应答率 [７] ＢＴＫ ＧＤＣ ０８５３ Ⅱ ２４０ ４８ 周 ＳＲＩ￣４ 应答率 [１０] ＣＤ４０Ｌ ｄａｐｉｒｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ Ⅱ １８２ ２４ 周 ＢＩＣＬＡ 应答率 [１１] ＩＦＮＡＲ ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ Ⅱ １５０ 尿蛋白肌酐比变化 [１５] ＪＡＫ１＆ＪＡＫ２ ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ Ⅲ ７５０ ５２ 周 ＳＲＩ￣４ 应答率 [１７￣１８] ＪＡＫ１＆ＪＡＫ３ ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ Ⅱ ３４ 轻至中度活动患者的安全性 [１６] ＩＬ￣１２＆ＩＬ￣２３ ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ Ⅲ ５００ ５２ 周 ＳＲＩ￣４ 应答率 [２０] ＢＡＦＦ: Ｂ 细胞刺激因子ꎻ ＡＰＲＩＬ: 增殖诱导配体ꎻ ＢＴＫ: 布鲁顿酪氨酸激酶ꎻ ＣＤ４０Ｌ: ＣＤ４０ 配体ꎻ ＩＦＮＡＲ: Ⅰ型干扰素受体ꎻ ＩＬ: 白细胞介素ꎻ ＳＬＥＤＡＩ: 系统性红斑狼疮疾病活动度评分ꎻ ＳＲＩ: 系统性红斑狼疮反应者指数ꎻ ＢＩＣＬＡ: 基于不列颠群岛狼疮评估小组的综合狼疮评估 参 考 文 献 [１] Ｚｈａｎｇ Ｆꎬ Ｂａｅ ＳＣꎬ Ｂａｓｓ Ｄꎬ ｅｔ ａｌ. Ａ ｐｉｖｏｔａｌ ｐｈａｓｅ Ⅲꎬ ｒａｎｄｏｍ￣ ｉｓｅｄꎬ ｐｌａｃｅｂｏ￣ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｂｅｌｉｍｕｍａｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ｌｏｃａｔｅｄ ｉｎ Ｃｈｉｎａꎬ Ｊａｐａｎ ａｎｄ Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ [Ｊ]. Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓꎬ ２０１８ ꎬ ７７: ３５５￣ ３６３. [２] 中华医学会风湿病学分会ꎬ 国家皮肤与免疫疾病临床医 学研究中心ꎬ 中国系统性红斑狼疮研究协作组. ２０２０ 中 国系统性红斑狼疮诊疗指南 [Ｊ]. 中华内科杂志ꎬ ２０２０ꎬ ５９: １７２￣ １８５. [３] Ｆａｎｏｕｒｉａｋｉｓ Ａꎬ Ｋｏｓｔｏｐｏｕｌｏｕ Ｍꎬ Ａｌｕｎｎｏ Ａꎬ ｅｔ ａｌ. ２０１９ ｕｐ￣ ｄａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ＥＵＬＡＲ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ [Ｊ]. Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓꎬ ２０１９ꎬ