协和医学杂志 了该药用于Ⅲ期临床研究。 细胞内信号通路。JAK家族包括JAK1、JAK2、JAK3 2.6 rigerimod 和TYK24名成员,通过不同组合进行细胞因子信号 rigerimod是源于小核糖核蛋白U170K区域的21传导。JAK1与JAK3结合发挥免疫细胞的发育、增 个氨基酸构成的多肽,通过凋亡清除活化的T细胞,殖、分化,维持T细胞稳态;而JAK2与JAK2结合 但不会影响T细胞和B细胞对于抗原的免疫应答,则发挥促红细胞、促血小板生成相关的生理功能。 因此 rigerimod主要发挥免疫调节而非免疫抑制作用。SIE患者中编码JAK和STAT蛋白的基因多态性增 在狼疮小鼠模型中, rgerimod能够降低狼疮疾病加,提示SIE的发病可能有该信号通路的参与 活动度,尤其是血管炎、蛋白尿和皮疹以及抗双链 JAK-STAT通路抑制剂也获批用于治疗多种自身 DNA抗体滴度。 rigermod的Ⅱ期临床试验获得了较好免疫性疾病如类风湿关节炎,银屑病关节炎。托法替 结果,在标准治疗的基础上加用 rigerimod能使SLE布( tofacitinib,JAKl和JAK3抑制剂)在动物实验 病情明显缓解,且与贝利木单克隆抗体类似,在皮肤中显示能够缓解狼疮小鼠的肾脏受累,降低致病性抗 和关节受累为主的SIE患者中更有效。但 rigerimodⅢ体滴度。其用于治疗SLE安全性和耐受性的Ⅲ期临 期临床试验的初步结果却与Ⅱ期临床试验并不一床研究已经完成,结果待发表。巴瑞替尼( baric 致1,故 rigerimod用于SE的治疗还有很长的路il,JAK1和JAK2抑制剂)Ⅱ期临床试验纳入皮肤 要走。 和关节受累的活动SLE患者,研究结果显示治疗剂 2.7靶向I型干扰素信号通路 量4mg/d能够降低患者 SLED-2000疾病活动度评 SIE患者外周血细胞中I型干扰素( interferon,分,减轻患者关节症状;而2mg/d组无明确获益。 N)调控基因的表达上调,在天然免疫和适应性免Ⅲ期临床研究( BRAVE190和 BRAVElI191)重点评 疫中均发挥重要作用。研究显示,SIE的发病与I型估其有效性,目前处于患者招募中:。JAK抑制 IFN相关基因有关,且接受Ⅰ型IFNa治疗可能会诱剂是否能对无内脏受累(尤其是皮肤和关节受累) 发药物相关SLE。以上证据提示阻断I型IN通路可的SE患者有效尚无明确定论,需更多临床试验数 能对SLE有治疗作用。Ⅰ型IN家族包括13个成员,据的支持。 除IFNa外,INFB、INK、IFNe和INo等与I型2.9靶向IL12和I-23 IFN受体结合发挥作用。 乌司奴单克隆抗体( ustekinumab)是白细胞介 目前关于I型IN通路抑制剂的研究结果不一。素( interleukin,L)-12和Ⅱ-23的拮抗剂,目前获 rontalizumab和 sifalimumab是INa的单克隆抗体。在批的适应证为银屑病和银屑病关节炎。2018年乌司 SIE的Ⅱ期临床试验中, sifalimumab虽然达到了主要奴单克隆抗体的Ⅱ期临床试验用于评估 SLED-2000 研究终点,但与对照组相比仅轻度获益; rontalizumab评分≥6和/或两个不列颠群岛狼疮评估小组( British 未达到研究终点。 anifrolumab是抗INFa受体的全人 Isles lupus assessment group,BIAG)评分为B的活 源化单克隆抗体。2017年的Ⅱb研究入组了轻至重症动性SIE患者SR-4的应答率,6个月时治疗组应答 SILE患者,主要研究终点是24周时SRI-4响应率,率为60%,与对照组具有显著性差异;治疗组疾病 结果发现在SLE常规治疗的基础上加用 anifrolumab复燃的风险也显著下降明。乌司奴单克隆抗体治疗 在试验组和对照组具有显著性差异,且在基线IFN基皮肤、关节受累SLE的安全性数据与其在关节炎中 因明显表达的SLE患者中治疗响应率更高,这提示的结果类似。这为乌司奴单克隆抗体在SLE中开 IFN通路相关基因明显表达的患者使用 anifrolumab治展Ⅲ期临床试验奠定了基础, 疗获益更大。安全性方面,其主要不良反应是增加病 毒尤其是疱疹病毒的感染风险。然而, anifrolumab用3前景与挑战 于治疗皮肤黏膜和骨骼肌肉受累SLE患者的Ⅲ期临 床试验未能达到主要研究终点。另一项评估 SLE免疫紊乱发病机制的复杂性和个体的异质性 anifrolumab在活动增值性LN患者有效性的研究正在使得SIE临床试验设计尤为重要。靶向治疗SLE的 进行中 临床试验,包括利妥昔单克隆抗体(抗CD20单克隆 2.8靶向 JAK-STAT信号通路 抗体)、依帕珠单克隆抗体(抗CD22单克隆抗体)、 JAK-STAT信号通路是众多细胞因子信号转导的阿巴西普(抗CD80/86单克隆抗体,阻止抗原呈递 重要途径,是1型和2型细胞因子受体下游最主要的细胞活化T细胞)和 tabalumab(抗BAFF单克隆抗 244May,202〔协 和 医 学 杂 志 ２４４ Ｍａｙꎬ ２０２０ 了该药用于Ⅲ期临床研究ꎮ ２􀆰 ６ ｒｉｇｅｒｉｍｏｄ ｒｉｇｅｒｉｍｏｄ 是源于小核糖核蛋白 Ｕ１７０Ｋ 区域的 ２１ 个氨基酸构成的多肽ꎬ 通过凋亡清除活化的 Ｔ 细胞ꎬ 但不会影响 Ｔ 细胞和 Ｂ 细胞对于抗原的免疫应答ꎬ 因此 ｒｉｇｅｒｉｍｏｄ 主要发挥免疫调节而非免疫抑制作用ꎮ 在狼疮小鼠模型中ꎬ ｒｇｅｒｉｍｏｄ 能够降低狼疮疾病 活动度ꎬ 尤其是血管炎、 蛋白尿和皮疹以及抗双链 ＤＮＡ 抗体滴度ꎮ ｒｉｇｅｒｍｏｄ 的Ⅱ期临床试验获得了较好 结果ꎬ 在标准治疗的基础上加用 ｒｉｇｅｒｉｍｏｄ 能使 ＳＬＥ 病情明显缓解ꎬ 且与贝利木单克隆抗体类似ꎬ 在皮肤 和关节受累为主的 ＳＬＥ 患者中更有效ꎮ 但 ｒｉｇｅｒｉｍｏｄⅢ 期临床试验的初步结果却与Ⅱ期临床试验并不一 致[１４] ꎬ 故 ｒｉｇｅｒｉｍｏｄ 用于 ＳＬＥ 的治疗还有很长的路 要走ꎮ ２􀆰 ７ 靶向Ⅰ型干扰素信号通路 ＳＬＥ 患者外周血细胞中Ⅰ型干扰素 ( ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎꎬ ＩＦＮ) 调控基因的表达上调ꎬ 在天然免疫和适应性免 疫中均发挥重要作用ꎮ 研究显示ꎬ ＳＬＥ 的发病与Ⅰ型 ＩＦＮ 相关基因有关ꎬ 且接受Ⅰ型 ＩＦＮα 治疗可能会诱 发药物相关 ＳＬＥꎮ 以上证据提示阻断Ⅰ型 ＩＦＮ 通路可 能对 ＳＬＥ 有治疗作用ꎮ Ⅰ型 ＩＦＮ 家族包括 １３ 个成员ꎬ 除 ＩＦＮα 外ꎬ ＩＮＦβ、 ＩＦＮκ、 ＩＦＮε 和 ＩＦＮω 等与 Ⅰ 型 ＩＦＮ 受体结合发挥作用ꎮ 目前关于Ⅰ型 ＩＦＮ 通路抑制剂的研究结果不一ꎮ ｒｏｎｔａｌｉｚｕｍａｂ 和 ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ 是 ＩＦＮａ 的单克隆抗体ꎮ 在 ＳＬＥ 的Ⅱ期临床试验中ꎬ ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ 虽然达到了主要 研究终点ꎬ 但与对照组相比仅轻度获益ꎻ ｒｏｎｔａｌｉｚｕｍａｂ 未达到研究终点ꎮ ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ 是抗 ＩＮＦα 受体的全人 源化单克隆抗体ꎮ ２０１７ 年的Ⅱｂ 研究入组了轻至重症 ＳＬＥ 患者ꎬ 主要研究终点是 ２４ 周时 ＳＲＩ￣ ４ 响应率ꎬ 结果发现在 ＳＬＥ 常规治疗的基础上加用 ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ 在试验组和对照组具有显著性差异ꎬ 且在基线 ＩＦＮ 基 因明显表达的 ＳＬＥ 患者中治疗响应率更高ꎬ 这提示 ＩＦＮ 通路相关基因明显表达的患者使用 ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ 治 疗获益更大ꎮ 安全性方面ꎬ 其主要不良反应是增加病 毒尤其是疱疹病毒的感染风险ꎮ 然而ꎬ ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ 用 于治疗皮肤黏膜和骨骼肌肉受累 ＳＬＥ 患者的Ⅲ期临 床 试 验 未 能 达 到 主 要 研 究 终 点ꎮ 另 一 项 评 估 ａｎｉｆｒｏｌｕｍａｂ 在活动增值性 ＬＮ 患者有效性的研究正在 进行中[１５] ꎮ ２􀆰 ８ 靶向 ＪＡＫ￣ＳＴＡＴ 信号通路 ＪＡＫ￣ＳＴＡＴ 信号通路是众多细胞因子信号转导的 重要途径ꎬ 是 １ 型和 ２ 型细胞因子受体下游最主要的 细胞内信号通路ꎮ ＪＡＫ 家族包括 ＪＡＫ１、 ＪＡＫ２、 ＪＡＫ３ 和 ＴＹＫ２ ４ 名成员ꎬ 通过不同组合进行细胞因子信号 传导ꎮ ＪＡＫ１ 与 ＪＡＫ３ 结合发挥免疫细胞的发育、 增 殖、 分化ꎬ 维持 Ｔ 细胞稳态ꎻ 而 ＪＡＫ２ 与 ＪＡＫ２ 结合 则发挥促红细胞、 促血小板生成相关的生理功能ꎮ ＳＬＥ 患者中编码 ＪＡＫ 和 ＳＴＡＴ 蛋白的基因多态性增 加ꎬ 提示 ＳＬＥ 的发病可能有该信号通路的参与ꎮ ＪＡＫ￣ＳＴＡＴ 通路抑制剂也获批用于治疗多种自身 免疫性疾病如类风湿关节炎ꎬ 银屑病关节炎ꎮ 托法替 布 (ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ ꎬ ＪＡＫ１ 和 ＪＡＫ３ 抑制剂) 在动物实验 中显示能够缓解狼疮小鼠的肾脏受累ꎬ 降低致病性抗 体滴度ꎮ 其用于治疗 ＳＬＥ 安全性和耐受性的Ⅲ期临 床研究已经完成ꎬ 结果待发表[１６] ꎮ 巴瑞替尼 ( ｂａｒｉｃ￣ ｉｔｉｎｉｂꎬ ＪＡＫ１ 和 ＪＡＫ２ 抑制剂) Ⅱ期临床试验纳入皮肤 和关节受累的活动 ＳＬＥ 患者ꎬ 研究结果显示治疗剂 量 ４ ｍｇ / ｄ 能够降低患者 ＳＬＥＤＡＩ￣ ２０００ 疾病活动度评 分ꎬ 减轻患者关节症状ꎻ 而 ２ ｍｇ / ｄ 组无明确获益ꎮ Ⅲ期临床研究 (ＢＲＡＶＥ１９０ 和 ＢＲＡＶＥ１１９１) 重点评 估其有效性ꎬ 目前处于患者招募中[１７￣１８] ꎮ ＪＡＫ 抑制 剂是否能对无内脏受累 (尤其是皮肤和关节受累) 的 ＳＬＥ 患者有效尚无明确定论ꎬ 需更多临床试验数 据的支持ꎮ ２􀆰 ９ 靶向 ＩＬ￣ １２ 和 ＩＬ￣ ２３ 乌司奴单克隆抗体 ( ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ) 是白细胞介 素 (ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎꎬ ＩＬ) ￣ １２ 和 ＩＬ￣ ２３ 的拮抗剂ꎬ 目前获 批的适应证为银屑病和银屑病关节炎ꎮ ２０１８ 年乌司 奴单克隆抗体的Ⅱ期临床试验用于评估 ＳＬＥＤＡＩ￣ ２０００ 评分≥６ 和/ 或两个不列颠群岛狼疮评估小组 (Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｉｓｌｅｓ ｌｕｐｕｓ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｇｒｏｕｐꎬ ＢＩＬＡＧ) 评分为 Ｂ 的活 动性 ＳＬＥ 患者 ＳＲＩ￣ ４ 的应答率ꎬ ６ 个月时治疗组应答 率为 ６０％ꎬ 与对照组具有显著性差异ꎻ 治疗组疾病 复燃的风险也显著下降[１９] ꎮ 乌司奴单克隆抗体治疗 皮肤、 关节受累 ＳＬＥ 的安全性数据与其在关节炎中 的结果类似[２０] ꎮ 这为乌司奴单克隆抗体在 ＳＬＥ 中开 展Ⅲ期临床试验奠定了基础ꎮ ３ 前景与挑战 ＳＬＥ 免疫紊乱发病机制的复杂性和个体的异质性 使得 ＳＬＥ 临床试验设计尤为重要ꎮ 靶向治疗 ＳＬＥ 的 临床试验ꎬ 包括利妥昔单克隆抗体 (抗 ＣＤ２０ 单克隆 抗体)、 依帕珠单克隆抗体 (抗 ＣＤ２２ 单克隆抗体)、 阿巴西普 (抗 ＣＤ８０ / ８６ 单克隆抗体ꎬ 阻止抗原呈递 细胞活化 Ｔ 细胞) 和 ｔａｂａｌｕｍａｂ (抗 ＢＡＦＦ 单克隆抗