系统性红斑狼疮新型生物治疗靶点:希望与挑战 ligand,APRL)是B细胞分化成熟的关键因子,该的重要成员,可与B细胞表面表达CD40受体结合, 因子的过度表达参与SLE的发病,联合抑制BAFF和参与B细胞的分化、抗原类别转换和生发中心的形 APRIL可有效降低机体免疫反应,达到治疗目的 成。在SLE患者中,CD4和CD8+T细胞均过表达 泰它西普( telitacicept)是国内研发的同时抑制CD4oL。在NZB/W狼疮小鼠中,使用抗CD4OL单克 BAFF和APRL双靶向生物新药,在中国进行的Ⅱb隆抗体能有效延迟小鼠发病、降低尿蛋白和提高小鼠 期临床研究数据提示,SIE治疗组在48周时的应答存活率。 率为79.2%,明显高于对照组(32.0%),达到了临 ruplizumab(人源化的抗CD40L单克隆抗体)在 床试验主要终点。该药在2019年9月已启动全球Ⅲ项早期开放标签的临床试验中提示对部分IN患者 期临床试验,其在治疗SLE领域的有效性和安全性有效,但因该药使用后出现了严重合并症(血栓) 数据尚需更多证据支持。阿塞西普( atacicept)也而导致试验提前终止。另一种全人源化的抗CD40L 是同时抑制BAFF和APRL的重组融合蛋白,遗憾的单克隆抗体是 omalizumab,Ⅱ期临床试验结果显示其 是,其在SIEⅢ/Ⅲ期的临床试验均因存在重症感染在治疗组和对照组之间无显著差异。无独有偶,在 死亡而提前终止或未达到主要研究终点。 toralizumab治疗克罗恩病的临床试验中也出现了严重 2.1.4抗CD19单克隆抗体 血栓事件,可能与这两种抗体的Fe段介导了免疫复 bexelimab是新研发的抗CDl9单克隆抗体,具合物沉积,引起血小板聚集和活化,进而形成血栓有 有对FeYRⅡb(抑制性IgG受体)的高亲和性。关。达必洛珠单克隆抗体( dapirolizumab pegol)是一 obexelimab用于治疗SIE的Ⅱ期临床试验设计方案为种聚乙二醇结合的抗CD40LFab片段单克隆抗体,临 以肌肉注射复方倍他米松(得宝松)为背景治疗后床前研究显示未增加血栓风险,目前正处于Ⅱ期临床 使用 obexelimab控制SLE疾病活动,结果显示治疗组试验中山1,其对SLE治疗的有效性和安全性亦需更 和对照组之间具有显著性差异。基于该结果,后多临床试验结果支持。 续可开展Ⅲ期临床试验进一步验证。 2.4靶向可诱导共刺激分子及其配体 2.2靶向布鲁顿酪氨酸激酶 可诱导共刺激分子( inducible co- - stimulator, 布鲁顿酪氨酸激酶( Bruton' s tyrosine kinase,ICOS)及其配体( ICOS ligand, ICOSL)分别是CD28 BIK)在一些免疫细胞如巨噬细胞、单核细胞和B细家族与B7家族的成员。 ICOS-ICOSL共刺激信号对细 胞中均有表达。在SE中,BIK参与调控B细胞受胞免疫和体液免疫起调节作用,可增强CD28/B7-1/ 体如re受体、孤儿核样受体的下游信号通路的激活。B7-2的共刺激信号的效应功能,诱导辅助性T细胞 狼疮小鼠模型中过表达细胞内的BTK可使小鼠出现( helper T cel,Th)1和Th2细胞因子的产生,并在 狼疮样表现,如抗双链DNA升高,而BIK活性下降T细胞依赖的B细胞的活化中起重要作用。SLE患者 可减弱狼疮样表现。 中表达ICOS的T细胞上调而表达 ICOSL的B细胞下 目前在研的BTK抑制剂包括 ibrutinib和GDC-调,提示调控ICOS- ICOSL共刺激通路可望成为免疫 0853。 ibrutinib是不可逆的BIK选择性抑制剂,通过治疗的一种新途径。2016年的一项临床研究证实了 与BTK结合诱导活化的B细胞凋亡。动物实验结果AMG557(抗 ICOSL单克隆抗体)在SLE治疗中的安 提示其能有效降低小鼠中抗核小体抗体和抗组蛋白抗全性{2,其有效性研究尚需更多临床试验加以明确 体的产生,缓解狼疮小鼠的肾病表现9。GDC-08532.5靶向免疫复合物 是另一种BTK抑制剂,正在进行的Ⅱ期临床试验用 免疫复合物lgG的Fe段被B细胞和树突细胞表 以评估 SLED1-2000评分>6分的SLE患者治疗的有面的跨膜蛋白FR识别后能激活一系列细胞内信号 效性和安全性,主要研究终点为48周时系统性红斑通路导致免疫应答。与大多数FcR不同,FcyRⅡB 狼疮反应者指数( SLE responder index,SR)0。与是重要的抑制性受体,被激活后可调控B细胞活化 其他药物类似,高质量的试验结果才能用以支持BTK导致SIE患者中FcyRⅡB表达下调。 靶向治疗转化应用于临床。 SM101是竞争性受体,通过与免疫复合物的竞争 2.3靶向CD40及其配体 性结合阻止FR调控的胞内信号通路的激活。 CD40与其配体(CDA40 ligand,CDA4OL)相互作SM101在SLE中的Ⅱ期研究结果令人鼓舞,安全性 用参与SIE的重要发病机制,也是SLE转化研究关数据显示未观察到严重的药物不良反应,且狼疮活动 注的重要干预靶点。CD40L作为肿瘤坏死因子家族度评分明显下降,肾病临床缓解。这一结果促使 VoL. 11 No. 3 243系统性红斑狼疮新型生物治疗靶点: 希望与挑战 Ｖｏｌ􀆰 １１ Ｎｏ􀆰 ３ ２４３ ｌｉｇａｎｄꎬ ＡＰＲＩＬ) 是 Ｂ 细胞分化成熟的关键因子ꎬ 该 因子的过度表达参与 ＳＬＥ 的发病ꎬ 联合抑制 ＢＡＦＦ 和 ＡＰＲＩＬ 可有效降低机体免疫反应ꎬ 达到治疗目的ꎮ 泰它西普 ( ｔｅｌｉｔａｃｉｃｅｐｔ) 是国内研发的同时抑制 ＢＡＦＦ 和 ＡＰＲＩＬ 双靶向生物新药ꎬ 在中国进行的Ⅱｂ 期临床研究数据提示ꎬ ＳＬＥ 治疗组在 ４８ 周时的应答 率为 ７９􀆰 ２％ꎬ 明显高于对照组 (３２􀆰 ０％)ꎬ 达到了临 床试验主要终点ꎮ 该药在 ２０１９ 年 ９ 月已启动全球Ⅲ 期临床试验ꎬ 其在治疗 ＳＬＥ 领域的有效性和安全性 数据尚需更多证据支持[７] ꎮ 阿塞西普 ( ａｔａｃｉｃｅｐｔ) 也 是同时抑制 ＢＡＦＦ 和 ＡＰＲＩＬ 的重组融合蛋白ꎬ 遗憾的 是ꎬ 其在 ＳＬＥ Ⅱ/ Ⅲ期的临床试验均因存在重症感染 死亡而提前终止或未达到主要研究终点ꎮ ２􀆰 １􀆰 ４ 抗 ＣＤ１９ 单克隆抗体 ｏｂｅｘｅｌｉｍａｂ 是新研发的抗 ＣＤ１９ 单克隆抗体ꎬ 具 有对 ＦｃγＲ Ⅱ ｂ ( 抑 制 性 ＩｇＧ 受 体) 的 高 亲 和 性ꎮ ｏｂｅｘｅｌｉｍａｂ 用于治疗 ＳＬＥ 的Ⅱ期临床试验设计方案为 以肌肉注射复方倍他米松 (得宝松) 为背景治疗后 使用 ｏｂｅｘｅｌｉｍａｂ 控制 ＳＬＥ 疾病活动ꎬ 结果显示治疗组 和对照组之间具有显著性差异[８] ꎮ 基于该结果ꎬ 后 续可开展Ⅲ期临床试验进一步验证ꎮ ２􀆰 ２ 靶向布鲁顿酪氨酸激酶 布 鲁 顿 酪 氨 酸 激 酶 ( Ｂｒｕｔｏｎ􀆳ｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅꎬ ＢＴＫ) 在一些免疫细胞如巨噬细胞、 单核细胞和 Ｂ 细 胞中均有表达ꎮ 在 ＳＬＥ 中ꎬ ＢＴＫ 参与调控 Ｂ 细胞受 体如 Ｆｃ 受体、 孤儿核样受体的下游信号通路的激活ꎮ 狼疮小鼠模型中过表达细胞内的 ＢＴＫ 可使小鼠出现 狼疮样表现ꎬ 如抗双链 ＤＮＡ 升高ꎬ 而 ＢＴＫ 活性下降 可减弱狼疮样表现ꎮ 目前在研的 ＢＴＫ 抑制剂包括 ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ 和 ＧＤＣ￣ ０８５３ꎮ ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ 是不可逆的 ＢＴＫ 选择性抑制剂ꎬ 通过 与 ＢＴＫ 结合诱导活化的 Ｂ 细胞凋亡ꎮ 动物实验结果 提示其能有效降低小鼠中抗核小体抗体和抗组蛋白抗 体的产生ꎬ 缓解狼疮小鼠的肾病表现[９] ꎮ ＧＤＣ￣ ０８５３ 是另一种 ＢＴＫ 抑制剂ꎬ 正在进行的Ⅱ期临床试验用 以评估 ＳＬＥＤＡＩ￣ ２０００ 评分>６ 分的 ＳＬＥ 患者治疗的有 效性和安全性ꎬ 主要研究终点为 ４８ 周时系统性红斑 狼疮反应者指数 (ＳＬＥ ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ ｉｎｄｅｘꎬ ＳＲＩ) [１０] ꎮ 与 其他药物类似ꎬ 高质量的试验结果才能用以支持 ＢＴＫ 靶向治疗转化应用于临床ꎮ ２􀆰 ３ 靶向 ＣＤ４０ 及其配体 ＣＤ４０ 与其配体 (ＣＤ４０ ｌｉｇａｎｄꎬ ＣＤ４０Ｌ) 相互作 用参与 ＳＬＥ 的重要发病机制ꎬ 也是 ＳＬＥ 转化研究关 注的重要干预靶点ꎮ ＣＤ４０Ｌ 作为肿瘤坏死因子家族 的重要成员ꎬ 可与 Ｂ 细胞表面表达 ＣＤ４０ 受体结合ꎬ 参与 Ｂ 细胞的分化、 抗原类别转换和生发中心的形 成ꎮ 在 ＳＬＥ 患者中ꎬ ＣＤ４ ＋ 和 ＣＤ８ ＋ Ｔ 细胞均过表达 ＣＤ４０Ｌꎮ 在 ＮＺＢ/ Ｗ 狼疮小鼠中ꎬ 使用抗 ＣＤ４０Ｌ 单克 隆抗体能有效延迟小鼠发病、 降低尿蛋白和提高小鼠 存活率ꎮ ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ (人源化的抗 ＣＤ４０Ｌ 单克隆抗体) 在 一项早期开放标签的临床试验中提示对部分 ＬＮ 患者 有效ꎬ 但因该药使用后出现了严重合并症 ( 血栓) 而导致试验提前终止ꎮ 另一种全人源化的抗 ＣＤ４０Ｌ 单克隆抗体是 ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂꎬ Ⅱ期临床试验结果显示其 在治疗组和对照组之间无显著差异ꎮ 无独有偶ꎬ 在 ｔｏｒａｌｉｚｕｍａｂ 治疗克罗恩病的临床试验中也出现了严重 血栓事件ꎬ 可能与这两种抗体的 Ｆｃ 段介导了免疫复 合物沉积ꎬ 引起血小板聚集和活化ꎬ 进而形成血栓有 关ꎮ 达必洛珠单克隆抗体 (ｄａｐｉｒｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ) 是一 种聚乙二醇结合的抗 ＣＤ４０Ｌ Ｆａｂ 片段单克隆抗体ꎬ 临 床前研究显示未增加血栓风险ꎬ 目前正处于Ⅱ期临床 试验中[１１] ꎬ 其对 ＳＬＥ 治疗的有效性和安全性亦需更 多临床试验结果支持ꎮ ２􀆰 ４ 靶向可诱导共刺激分子及其配体 可 诱 导 共 刺 激 分 子 ( ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｃｏ￣ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒꎬ ＩＣＯＳ) 及其配体 (ＩＣＯＳ ｌｉｇａｎｄꎬ ＩＣＯＳＬ) 分别是 ＣＤ２８ 家族与 Ｂ７ 家族的成员ꎮ ＩＣＯＳ￣ＩＣＯＳＬ 共刺激信号对细 胞免疫和体液免疫起调节作用ꎬ 可增强 ＣＤ２８ / Ｂ７￣ １/ Ｂ７￣ ２ 的共刺激信号的效应功能ꎬ 诱导辅助性 Ｔ 细胞 (ｈｅｌｐｅｒ Ｔ ｃｅｌｌꎬ Ｔｈ) １ 和 Ｔｈ２ 细胞因子的产生ꎬ 并在 Ｔ 细胞依赖的 Ｂ 细胞的活化中起重要作用ꎮ ＳＬＥ 患者 中表达 ＩＣＯＳ 的 Ｔ 细胞上调而表达 ＩＣＯＳＬ 的 Ｂ 细胞下 调ꎬ 提示调控 ＩＣＯＳ￣ＩＣＯＳＬ 共刺激通路可望成为免疫 治疗的一种新途径ꎮ ２０１６ 年的一项临床研究证实了 ＡＭＧ５５７ (抗 ＩＣＯＳＬ 单克隆抗体) 在 ＳＬＥ 治疗中的安 全性[１２] ꎬ 其有效性研究尚需更多临床试验加以明确ꎮ ２􀆰 ５ 靶向免疫复合物 免疫复合物 ＩｇＧ 的 Ｆｃ 段被 Ｂ 细胞和树突细胞表 面的跨膜蛋白 ＦｃＲ 识别后能激活一系列细胞内信号 通路导致免疫应答ꎮ 与大多数 ＦｃＲ 不同ꎬ ＦｃγＲⅡＢ 是重要的抑制性受体ꎬ 被激活后可调控 Ｂ 细胞活化ꎬ 导致 ＳＬＥ 患者中 ＦｃγＲⅡＢ 表达下调ꎮ ＳＭ１０１ 是竞争性受体ꎬ 通过与免疫复合物的竞争 性结 合 阻 止 ＦｃγＲ 调 控 的 胞 内 信 号 通 路 的 激 活ꎮ ＳＭ１０１ 在 ＳＬＥ 中的Ⅱ期研究结果令人鼓舞ꎬ 安全性 数据显示未观察到严重的药物不良反应ꎬ 且狼疮活动 度评分明显下降ꎬ 肾病临床缓解[１３] ꎮ 这一结果促使