协和医学杂志 系统性红斑狼疮( systemic lupus erythematosus,能掩盖了利妥昔单克隆抗体的好处。然而在非对照 SIE)是发病机制复杂的自身免疫性疾病的代表,观察性研究中,有许多利妥昔单克隆抗体用于难治 T/B细胞免疫耐受失衡、B细胞产生大量自身抗体攻重症SIE的成功报道。2019年欧洲抗风湿病联盟在 击自身组织、T细胞活化并产生大量细胞因子均在免SE治疗中推荐,对标准免疫抑制剂疗效不佳/不耐 疫失衡中发挥重要作用。目前少数生物制剂用于治疗受/有禁忌的脏器受累患者,可考虑采用利妥昔单 SIE适应证的获批,以及不断涌现的令人振奋的转化克隆抗体治疗13 研究结果,均提示生物靶向治疗在SLE中具有广阔 的临床应用前景。本文关注SE发病机制中的关键2正在研发和有希望的生物治疗靶点 靶点,论述生物靶向治疗在SLE中的临床研究进展 及未来挑战。 2.1靶向B细胞 2.1.1抗CD20单克隆抗体 1临床应用现状 抗CD20单克隆抗体可发挥靶向B细胞清除作 用,目前可用的抗CD20单克隆抗体包括I型和Ⅱ 1.1贝利木单克隆抗体 型,二者具有不同的生物学功能。利妥昔单克隆抗体 对于难治性或复发性SIE患者,使用生物制剂可是最先被考虑用于SIE治疗的Ⅰ型抗CD20单克隆抗 显著增加患者的临床缓解率,降低疾病活动度/复发率体,但因在Ⅲ期临床试验(非肾病轻症SE和LN) 并减少激素用量。贝利木单克隆抗体( belimumab)是中均未达到主要研究终点而宣告失败。 Ocrelizumab 人源化lgGlγ单克隆抗体,可特异性结合可溶性肿瘤是另一种I型抗CD20单克隆抗体,治疗LN的Ⅲ期 坏死因子家族B细胞活化因子(B- cell activating factor临床研究由于其与吗替麦考酚酯联合治疗后重症感染 of the tumor necrosis factor family,BAF),阻止BAFF高发而提前终止。 obinutuzumab(Ⅱ型抗CD20单克 与B细胞结合,促进B细胞凋亡,实现治疗SIE的隆抗体)与利妥昔单克隆抗体相比,具有更强的B 目的。贝利木单克隆抗体在2011年获得美国食品药细胞清除作用,其用于LN的Ⅱ期临床研究正在招 品监督管理局( Food and drug administration,FDA)募中(4 批准,成为50年来首个用于治疗SIE的生物靶向药2.1.2抗CD20单克隆抗体与抗BAFF单克隆抗体 物,2016年在英国也获批用于治疗SE。2018年东联用 北亚研究提示,在中国、日本和韩国入组的677例 联合应用抗CD20单克隆抗体和抗BAFF单克隆 SIE患者中,SLE标准治疗基础上联合使用贝利木单抗体治疗的理论基础是B细胞清除后BAFF可能会促 克隆抗体的应达率为53.8%,显著高于对照组口。进自身反应性B细胞活化,因此在抗CD20单克隆抗 2019年贝利木单克隆抗体获得中国FDA批准,适用体之后使用贝利木单克隆抗体靶向清除BAFF可能有 于在常规治疗基础上仍有高疾病活动[如抗双链助于SE疾病缓解。 DNA抗体阳性、低补体、SIE疾病活动指数(SLE 目前已有多项联合治疗方案用于SLE的临床试 disease activity index,SEDA1)-2000评分≥8分]的验, CALIBRAT试验用于评价利妥昔单克隆抗体联 SIE成年患者,也作为唯一推荐的生物制剂写入了合环磷酰胺冲击后,予每月一次贝利木单克隆抗体对 “2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南”2。目前,贝活动性IN的疗效,结果未提示有显著性差异。 利木单克隆抗体临床试验的入组对象多为具有关节 SYNBIOSE研究是一项开放标签的概念验证研究,结 炎、皮肤病变和血清学活动的SIE患者,其用于狼果提示难治性SIE联用利妥昔单克隆抗体和贝利木 疮性肾炎( lupus nephritis,IN)的研究正在进行中。单克隆抗体临床治疗有效,这一结果需后续Ⅲ期临床 此外,其在SIE其他脏器受累如狼疮脑病、消化道试验加以验证。BEAT- lupus研究是评价贝利木单克 受累中的作用亦需更多研究结果的支持。 隆抗体在利妥昔单克隆抗体治疗后使用4~8周有效 1.2利妥昔单克隆抗体 性和安全性的Ⅲ期临床试验,结果尚未公布。综 利妥昔单克隆抗体( rituximab)用于治疗SLE上,评估联合抗CD20和抗BAFF治疗在SLE中疗效 的Ⅲ期随机对照试验 EXPLORER和 LUNAR研究未的临床研究正陆续开展,其应用前景值得期待。 达到主要研究终点。这两个试验的入组患者除免疫2.1.3抗BAFF和增值诱导配体 抑制剂外,均接受了大剂量糖皮质激素治疗,这可 BAFF和增值诱导配体( a proliferation- inducing 242May,2020协 和 医 学 杂 志 ２４２ Ｍａｙꎬ ２０２０ 系统性红斑狼疮 ( ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓꎬ ＳＬＥ) 是发病机制复杂的自身免疫性疾病的代表ꎬ Ｔ / Ｂ细胞免疫耐受失衡、 Ｂ 细胞产生大量自身抗体攻 击自身组织、 Ｔ 细胞活化并产生大量细胞因子均在免 疫失衡中发挥重要作用ꎮ 目前少数生物制剂用于治疗 ＳＬＥ 适应证的获批ꎬ 以及不断涌现的令人振奋的转化 研究结果ꎬ 均提示生物靶向治疗在 ＳＬＥ 中具有广阔 的临床应用前景ꎮ 本文关注 ＳＬＥ 发病机制中的关键 靶点ꎬ 论述生物靶向治疗在 ＳＬＥ 中的临床研究进展 及未来挑战ꎮ １ 临床应用现状 １􀆰 １ 贝利木单克隆抗体 对于难治性或复发性 ＳＬＥ 患者ꎬ 使用生物制剂可 显著增加患者的临床缓解率ꎬ 降低疾病活动度/ 复发率 并减少激素用量ꎮ 贝利木单克隆抗体 (ｂｅｌｉｍｕｍａｂ) 是 人源化 ＩｇＧ１γ 单克隆抗体ꎬ 可特异性结合可溶性肿瘤 坏死因子家族 Ｂ 细胞活化因子 (Ｂ￣ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｆａｍｉｌｙꎬ ＢＡＦＦ)ꎬ 阻止 ＢＡＦＦ 与 Ｂ 细胞结合ꎬ 促进 Ｂ 细胞凋亡ꎬ 实现治疗 ＳＬＥ 的 目的ꎮ 贝利木单克隆抗体在 ２０１１ 年获得美国食品药 品监督管理局 ( Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎꎬ ＦＤＡ) 批准ꎬ 成为 ５０ 年来首个用于治疗 ＳＬＥ 的生物靶向药 物ꎬ ２０１６ 年在英国也获批用于治疗 ＳＬＥꎮ ２０１８ 年东 北亚研究提示ꎬ 在中国、 日本和韩国入组的 ６７７ 例 ＳＬＥ 患者中ꎬ ＳＬＥ 标准治疗基础上联合使用贝利木单 克隆抗体的应达率为 ５３􀆰 ８％ꎬ 显著高于对照组[１] ꎮ ２０１９ 年贝利木单克隆抗体获得中国 ＦＤＡ 批准ꎬ 适用 于在常规治疗基础上仍有高疾病活动 [ 如抗双链 ＤＮＡ 抗体阳性、 低补体、 ＳＬＥ 疾病活动指数 ( ＳＬＥ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎｄｅｘꎬ ＳＬＥＤＡＩ)￣ ２０００ 评分≥８ 分] 的 ＳＬＥ 成年患者ꎬ 也作为唯一推荐的生物制剂写入了 “２０２０ 中国系统性红斑狼疮诊疗指南” [２] ꎮ 目前ꎬ 贝 利木单克隆抗体临床试验的入组对象多为具有关节 炎、 皮肤病变和血清学活动的 ＳＬＥ 患者ꎬ 其用于狼 疮性肾炎 ( ｌｕｐｕｓ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓꎬ ＬＮ) 的研究正在进行中ꎮ 此外ꎬ 其在 ＳＬＥ 其他脏器受累如狼疮脑病、 消化道 受累中的作用亦需更多研究结果的支持ꎮ １􀆰 ２ 利妥昔单克隆抗体 利妥昔单克隆抗体 ( ｒｉｔｕｘｉｍａｂ) 用于治疗 ＳＬＥ 的Ⅲ期随机对照试验 ＥＸＰＬＯＲＥＲ 和 ＬＵＮＡＲ 研究未 达到主要研究终点ꎮ 这两个试验的入组患者除免疫 抑制剂外ꎬ 均接受了大剂量糖皮质激素治疗ꎬ 这可 能掩盖了利妥昔单克隆抗体的好处ꎮ 然而在非对照 观察性研究中ꎬ 有许多利妥昔单克隆抗体用于难治 重症 ＳＬＥ 的成功报道ꎮ ２０１９ 年欧洲抗风湿病联盟在 ＳＬＥ 治疗中推荐ꎬ 对标准免疫抑制剂疗效不佳 / 不耐 受 / 有禁忌的脏器受累患者ꎬ 可考虑采用利妥昔单 克隆抗体治疗[３] ꎮ ２ 正在研发和有希望的生物治疗靶点 ２􀆰 １ 靶向 Ｂ 细胞 ２􀆰 １􀆰 １ 抗 ＣＤ２０ 单克隆抗体 抗 ＣＤ２０ 单克隆抗体可发挥靶向 Ｂ 细胞清除作 用ꎬ 目前可用的抗 ＣＤ２０ 单克隆抗体包括Ⅰ型和Ⅱ 型ꎬ 二者具有不同的生物学功能ꎮ 利妥昔单克隆抗体 是最先被考虑用于 ＳＬＥ 治疗的Ⅰ型抗 ＣＤ２０ 单克隆抗 体ꎬ 但因在Ⅲ期临床试验 (非肾病轻症 ＳＬＥ 和 ＬＮ) 中均未达到主要研究终点而宣告失败ꎮ Ｏｃｒｅｌｉｚｕｍａｂ 是另一种Ⅰ型抗 ＣＤ２０ 单克隆抗体ꎬ 治疗 ＬＮ 的Ⅲ期 临床研究由于其与吗替麦考酚酯联合治疗后重症感染 高发而提前终止ꎮ ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ (Ⅱ型抗 ＣＤ２０ 单克 隆抗体) 与利妥昔单克隆抗体相比ꎬ 具有更强的 Ｂ 细胞清除作用ꎬ 其用于 ＬＮ 的Ⅱ期临床研究正在招 募中[４] ꎮ ２􀆰 １􀆰 ２ 抗 ＣＤ２０ 单克隆抗体与抗 ＢＡＦＦ 单克隆抗体 联用 联合应用抗 ＣＤ２０ 单克隆抗体和抗 ＢＡＦＦ 单克隆 抗体治疗的理论基础是 Ｂ 细胞清除后 ＢＡＦＦ 可能会促 进自身反应性 Ｂ 细胞活化ꎬ 因此在抗 ＣＤ２０ 单克隆抗 体之后使用贝利木单克隆抗体靶向清除 ＢＡＦＦ 可能有 助于 ＳＬＥ 疾病缓解ꎮ 目前已有多项联合治疗方案用于 ＳＬＥ 的临床试 验ꎬ ＣＡＬＩＢＲＡＴＥ 试验用于评价利妥昔单克隆抗体联 合环磷酰胺冲击后ꎬ 予每月一次贝利木单克隆抗体对 活动性 ＬＮ 的疗效ꎬ 结果未提示有显著性差异[５] ꎮ ＳＹＮＢＩＯＳＥ 研究是一项开放标签的概念验证研究ꎬ 结 果提示难治性 ＳＬＥ 联用利妥昔单克隆抗体和贝利木 单克隆抗体临床治疗有效ꎬ 这一结果需后续Ⅲ期临床 试验加以验证ꎮ ＢＥＡＴ￣ｌｕｐｕｓ 研究是评价贝利木单克 隆抗体在利妥昔单克隆抗体治疗后使用 ４ ~ ８ 周有效 性和安全性的Ⅲ期临床试验[６] ꎬ 结果尚未公布ꎮ 综 上ꎬ 评估联合抗 ＣＤ２０ 和抗 ＢＡＦＦ 治疗在 ＳＬＥ 中疗效 的临床研究正陆续开展ꎬ 其应用前景值得期待ꎮ ２􀆰 １􀆰 ３ 抗 ＢＡＦＦ 和增值诱导配体 ＢＡＦＦ 和增 值 诱 导 配 体 ( ａ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ￣ｉｎｄｕｃｉｎｇ