高等学校化学学报 201l年8月 CHEMICAL JOURNAL OF CHINESE UNIVERSITIES 1779~1784 新型多巴胺D3受体抑制剂的发现 邓欣贤,沈庆1,徐丽丽,熊子君1,赵伟利,镇学初2,付伟 (1.复旦大学药学院药物化学教研室,智能化递药教育部和全军重点实验室,上海201203; 2.中国科学院上海药物研究所,上海201203) 摘要根据最新解析的多巴胺D3受体的晶体结构进行活性位点分析,建立了基于受体的药效团模型,并对 Asinex gold collection数据库进行筛选,选择7个化合物进行生物活性测试,得到了高活性新型多巴胺受体 抑制剂(04932482),它对多巴胺D受体抑制率达85.45%,其K值为(806.75±34.58)md/L进一步对活 性化合物进行结构分析,研究了其与受体相互作用的模式,并以此为指导提出以04932482为先导化合物进 行结构改造的方向 关键词多巴胺D受体;药效团模型;数据库筛选;抑制剂 中图分类号0643 文献标识码A 文章编号025140790(2011)08-177906 精神分裂症是一种严重的精神类疾病,每年全球的发病率在0.5%~1.5%之间.精神分裂症分 为阳性症状和阴性症状.阳性症状表现为妄想、幻觉和躁动等,阴性症状与之相反,表现为感情冷漠 认知障碍和行为迟钝等,其中注意力和记忆力明显下降是这种症状的突出特点.20世纪50年代,第 个治疗精神分裂症的化学治疗药物氯丙嗪( Chlorpromazine)被发现,该药主要作用在中枢神经多巴胺 D2受体上,对于精神分裂症的阳性症状有较好的治疗作用,对阴性症状的疗效甚差,且椎体外系症状 ( Extrapyramidal symptoms,EPS)的发生率高,故称为经典抗精神病药.20世纪70年代问世的氯氮平 ( Clozapine)的作用靶点主要是中枢神经多巴胺D2受体和5HT2受体2-4.该药不仅对阳性症状有良好 的治疗作用,而且对阴性症状也有较好的改善作用,成为第二代抗精神病药物,又称非经典抗精神病 药或非经典安定剂( Atypical antipsychotics).氯氮平虽然具有很好的疗效,但由于其曾引起严重的粒细 胞减少症而一度退出市场.为避免前两代抗精神病药物所致副作用,新型抗精神病药物应具有新作用 靶点特征.脑内多巴胺D3受体主要调节多巴胺的合成和释放,对情感、认知及运动机能等众多神经活 动发挥着重要的调节作用,并参与精神性疾病如精神分裂症、帕金森病和药物成瘾的发病过程.通过 基于药效团模型的虚拟筛选发现D3受体抑制剂,对开发精神类疾病的药物具有很大的指导意义.D3受 体抑制剂作为新型抗精神病药物有以下优点:(1)较少地引起甚至避免了椎体外系副反应;(2)对患 者的认知能力有相应的改善作用;(3)对阴性症状有较好的疗效;(4)能同时治疗有药物成瘾性的病 人 本文根据最新解析的多巴胺D受体的晶体结构,通过基于受体的药效团模型建立方法建立了药 效团模型,并用此模型搜寻 Asinex Gold Collection数据库,从中挑选化合物进行生物活性测试,得到了 具有D3受体抑制活性的先导化合物.对测试结果较好的化合物进行了分子对接,讨论其与受体的作用 模式,为以后的结构改造提供了指导 1实验方法 多巴胺能受体跨膜螺旋上存在高度保守的残基,各种活性分子通常作用在这些保守残基上η.不 收稿日期:2011405-25 基金项目:国家自然科学基金(批准号:20702009)、国家“八六三”计划项目(批准号:2009AA02Z308)和国家“九七三”计划项目 (批准号:2010cB912601)资助 联系人简介:付伟,女,博士,副研究员,主要从事计算机辅助药物设计研究.E-mil;wei@ gmail.

   
   
    

    
 




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