郭宗儒:青蒿素类抗疟药的研制 ()<co,ch-ch 7=345 H, HC 22 表2二氢青蒿素的单酯和碳酸酯化合物的活性 化合物R(C1o构型) 化合物R(C1构型) 表3优选的化合物的抗疟作用比较。a:抑制50%疟原虫所 CH(a) 需的剂量;b:抑制90%疟原虫所需的剂量;c:小鼠每日给药 29bOEa+B)0.57天后50%疟原虫转阴的最低剂量;d:小鼠每日给药,5天后 a OPr(a) 全部疟原虫转阴的最低剂量 Ph(a) OPr()1.32 27 +pm CH3pY()1.7331OPh(a+B)0.63 化合物 mgkg mg.kg mg kg l3(蒿甲醚) 24(丙酸酯) 82 的青蒿素衍生物的合成.药学学报,1985,20:357- 29(碳酸乙酯)0.32 365: China Cooperative Research Group on Qinghaosu 1(青蒿素) and Its Derivatives as Antimalarials. The chemistry and 9(二氢青蒿素) synthesis of Qinghaosu derivatives. J Tradit Chin Med 合物,进入系统的临床前研究(顾浩明,刘明章,吕 ( Eng ed),1982,2:9-16)。 宝芬等.蒿甲醚在动物的抗疟作用和毒性.中国药理 学报,1981,2:138-144)。1978年开始临床研究,并于 HsC- 1987年蒿甲醚以油针剂在我国批准为新药上市。 4.3青蒿琥酯 CH3 CF3 为了提高青蒿素的水溶性,便于注射用药,桂林 制药厂刘旭以二氢青蒿素为原料合成了10多个C10 羧酸酯,其中琥珀酸单酯(代号804)经红外、核磁、 质谱和-射线单晶衍射确定了结构,其钠盐可溶于 4.2.3双醚类化合物陈一心等用二元醇连接二氢水,适于注射给药。(刘旭.青蒿素衍生物的研究.药 青蒿素,设计合成了双二醚(通式33),目标物的Co学通报,1980,15:39濮金龙,陈荣光,蔡金玲.青蒿 构型为aB或B,B连接。活性评价表明均弱于单甲醚素衍生物的结构测定.广西药学会第二届年会学术 即蒿甲醚)[陈一心,虞佩林,李英等.青蒿素类似物讨论资料,P82,1979年10月,转引自“青蒿琥酯的 浓度研究.ⅥI.双(二氢青蒿素)醚和双(二氢脱氧青研究与开发.刘旭主编”,桂林:漓江出版社,2010 蒿素)醚类化合物的合成药学学报,1985,20:270-52-53) 273] 临床前研究表明,青蒿琥酯(34, artesunate)有 4.2.4蒿甲醚一候选化合物的确定上述二氢青蒿素强效抗疟作用,对于抗氯喹的鼠疟有杀灭作用,青蒿 的醚、羧酸酯和碳酸酯类衍生物中分别挑选出活性较琥酯钠对小鼠的LDso为1003mgkg-,家兔和犬的静 高的13(B差向体)、24(a差向体)和29(差向体)等脉注射亚急性毒性试验中,对体重、食欲、血象、肝 3个化合物对伯氏疟原虫感染小鼠的治疗实验作进一肾功能和心脑电图未显示明显影响。其钠盐(静脉滴 步评价,表3列出了这3个化合物与青蒿素和二氢青注前用碳酸氢钠溶液溶解)静脉注射后,在体内立即 蒿素的活性数据 转化为二氢青蒿素。大鼠体内的血浆半衰期为156 表3提示这3个化合物对感染小鼠都有良好的min。犬的血浆半衰期为10~45min。口服与静注青 治疗作用。进而评价对疟原虫感染食蟹猴的疗效,和蒿琥酯后,消除半衰期分别为41.35和3396min。绝 对小鼠、大鼠、家兔、犬和猴的安全性试验,结合化对生物利用度为40%。经临床研究,证明对间日疟 合物的物化性质,确定蒿甲醚( artemether)为候选化恶性疟和脑型疟均有效。1987年国家批准为新药上市郭宗儒: 青蒿素类抗疟药的研制 · 161 · 表 2 二氢青蒿素的单酯和碳酸酯化合物的活性 化合物 R (C10 构型) SD90/ mg·kg−1 化合物 R (C10 构型) SD90/ mg·kg−1 23 CH3(α) 1.20 29a OEt(α) 0.63 24 Et(α) 0.66 29b OEt(α+β) 0.57 25 n-Pr(α) 0.65 30a OPr(α) 0.50 26 (α) 0.95 30b OPr(β) 1.32 27 (α) 1.73 31 OPh(α+β) 0.63 28 (α) 0.74 9 H 3.65 的青蒿素衍生物的合成. 药学学报, 1985, 20: 357− 365; China Cooperative Research Group on Qinghaosu and Its Derivatives as Antimalarials. The chemistry and synthesis of Qinghaosu derivatives. J Tradit Chin Med (Eng Ed), 1982, 2: 9−16)。 4.2.3 双醚类化合物 陈一心等用二元醇连接二氢 青蒿素, 设计合成了双二醚 (通式 33), 目标物的 C10 构型为 α, β 或 β, β 连接。活性评价表明均弱于单甲醚 (即蒿甲醚) [陈一心, 虞佩林, 李英等. 青蒿素类似物 浓度研究. VII. 双 (二氢青蒿素) 醚和双 (二氢脱氧青 蒿素) 醚类化合物的合成. 药学学报, 1985, 20: 270− 273]。 4.2.4 蒿甲醚—候选化合物的确定 上述二氢青蒿素 的醚、羧酸酯和碳酸酯类衍生物中分别挑选出活性较 高的 13 (β 差向体)、24 (α 差向体) 和 29 (α 差向体) 等 3 个化合物对伯氏疟原虫感染小鼠的治疗实验作进一 步评价, 表 3 列出了这 3 个化合物与青蒿素和二氢青 蒿素的活性数据。 表 3 提示这 3 个化合物对感染小鼠都有良好的 治疗作用。进而评价对疟原虫感染食蟹猴的疗效, 和 对小鼠、大鼠、家兔、犬和猴的安全性试验, 结合化 合物的物化性质, 确定蒿甲醚 (artemether) 为候选化 表 3 优选的化合物的抗疟作用比较。a: 抑制 50%疟原虫所 需的剂量; b: 抑制 90% 疟原虫所需的剂量; c: 小鼠每日给药, 5 天后 50% 疟原虫转阴的最低剂量; d: 小鼠每日给药, 5 天后 全部疟原虫转阴的最低剂量 化合物 SD50 a / mg·kg−1 SD990 b / mg·kg−1 CD50 c / mg·kg−1 CD100 d / mg·kg−1 13 (蒿甲醚) 0.60 1.00 1.22 1.80 24 (丙酸酯) − 0.50 0.47 0.82 29 (碳酸乙酯) 0.32 0.66 0.76 0.91 1 (青蒿素) − 6.2 − 25 9 (二氢青蒿素) − 3.7 − − 合物, 进入系统的临床前研究 (顾浩明, 刘明章, 吕 宝芬等. 蒿甲醚在动物的抗疟作用和毒性. 中国药理 学报, 1981, 2: 138−144)。1978 年开始临床研究, 并于 1987 年蒿甲醚以油针剂在我国批准为新药上市。 4.3 青蒿琥酯 为了提高青蒿素的水溶性, 便于注射用药, 桂林 制药厂刘旭以二氢青蒿素为原料合成了 10 多个 C10 羧酸酯, 其中琥珀酸单酯 (代号 804) 经红外、核磁、 质谱和 X-射线单晶衍射确定了结构, 其钠盐可溶于 水, 适于注射给药。(刘旭. 青蒿素衍生物的研究. 药 学通报, 1980, 15: 39; 濮金龙, 陈荣光, 蔡金玲. 青蒿 素衍生物的结构测定. 广西药学会第二届年会学术 讨论资料, P 82, 1979 年 10 月, 转引自“青蒿琥酯的 研究与开发. 刘旭主编”, 桂林: 漓江出版社, 2010: 52−53)。 临床前研究表明, 青蒿琥酯 (34, artesunate) 有 强效抗疟作用, 对于抗氯喹的鼠疟有杀灭作用, 青蒿 琥酯钠对小鼠的 LD50 为 1 003 mg·kg−1 , 家兔和犬的静 脉注射亚急性毒性试验中, 对体重、食欲、血象、肝 肾功能和心脑电图未显示明显影响。其钠盐 (静脉滴 注前用碳酸氢钠溶液溶解) 静脉注射后, 在体内立即 转化为二氢青蒿素。大鼠体内的血浆半衰期为 15.6 min。犬的血浆半衰期为 10～45 min。口服与静注青 蒿琥酯后, 消除半衰期分别为 41.35 和 33.96 min。绝 对生物利用度为 40%。经临床研究, 证明对间日疟、 恶性疟和脑型疟均有效。1987 年国家批准为新药上市