162 药学学报 Acta pharmaceutica sinica2016,51(1):157-164 (杨启超,甘俊,李培青等.青蒿素衍生物一青蒿酯的 ③二氢青蒿素(9)与哌喹(37, piperaquine)的 抗疟活性与毒性.广西药学院学报,1981,(4):1-6,固定制剂,含二氢青蒿素和哌喹分别为20mg和16 转引自“青蒿琥酯的研究与开发刘旭主编”,桂mg,或40mg和320mg两种规格,商品 林:漓江出版社,2010:56-63) Eurartesin。 45青蒿素类药物的作用机制 青蒿素类药物的抗疟作用是通过影响疟原虫的 膜系结构和线粒体,核膜和内网质出现肿胀和排列 紊乱,阻断原虫摄取营养而导致氨基酸饥饿,同时迅 COOH 速形成自噬泡并不断排出体外,原虫损失胞浆而死 从化学和生化机制分析,认为是通过血红蛋白的Fe2 介导,发生过氧键的裂解,产生自由基而起作用。原虫 4.4发挥速效强效弥补短效的药物组合一复方制剂裂殖子进入红细胞,小滋养体的血红蛋白酶催化 蒿甲醚和青蒿琥酯虽然高效和速效抑制多种疟红蛋白释放出血红素和Fe,青蒿素在Fe催化下过 原虫感染,但在血浆中被迅速清除,半衰期短,以致氧键裂解,生成氧和碳自由基,这些活性中间体抑制 患者体内的疟原虫不能完全清除而复燃。为此蒿甲醚、了消化液泡的生物膜和半胱氨酸蛋白酶。图4是青高 青蒿琥酯或二氢青蒿素常与其他长效的抗疟药合用,素(及其相关药物)在铁离子催化下经自由基两种 即所谓的基于青蒿素固定剂量的组合疗法(ACT)。途径的反应历程,生成的产物用方框标示( Robert a, 有代表性的固定配伍制剂有 Dechy-Cabaret O, Cazelles J, et al. From mechanistic ①复方蒿甲醚片,是蒿甲醚(13)与本芴醇(35., studies on artemisinin derivatives to new modular anti lumefantrine)的固定制剂。本芴醇即是我国学者邓蓉 malarial drugs. Acc Chem Re,200.35:167-174) 仙等发明的抗疟药,有长效的特点(邓蓉仙,余礼碧, 张洪北等.抗疟药的研究a(烷氨基甲基)-卤代-4-芴 甲醇类化合物的合成.药学学报,1981,16:920-924) c。! 1984年由邓蓉仙、宁殿玺等研制组建的复方蒿甲醚 片每片含蒿甲醚20mg、本芴醇120mg(李国桥等.青 蒿素类抗疟药北京:科学出版社,2015:18)。经临床 胱甘肽 研究于1992年批准生产,英文商品名 Corten,每日 服用1次,202年WHO将 Coartem列入第12版“基 血红素青蒿素 共价加合物共价加合物 本药品目录”。2009年FDA批准在美国上市 ②青蒿琥酯(34)与阿莫地喹(36, amodiaquine) 的固定制剂,称作青蒿琥酯阿莫地喹片,每片含青蒿 1,5-H转位 H 琥酯100mg、阿莫地喹270mg,商品名 Coarsucum 每日两次,于2007年上市。 图4青蒿素(类药物)作用的生化机制 OH CH3 另有报道青蒿素的作用靶标是抑制了疟原虫钙 ATP蛋白6( PfATP6),PATP6是 SERCA类型的酶蛋 白,它通过消耗ATP来调节疟原虫胞浆内钙离子浓度 保持钙水平的稳态。青蒿素类药物抑制 PfATP6,从而 引发疟原虫胞浆内钙离子浓度上升,起到杀灭疟原虫 作用。研究表明疟原虫通过PATP6基因突变而出现 青蒿素耐药现象也为以上机制提供了佐证( Condor AM, Yeung S, White L, et al. Artemisinin resistance current ststus and scenarios for containment. Nat Rev· 162 · 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2016, 51 (1): 157 −164 (杨启超, 甘俊, 李培青等. 青蒿素衍生物—青蒿酯的 抗疟活性与毒性. 广西药学院学报, 1981, (4): 1−6, 转引自“青蒿琥酯的研究与开发. 刘旭主编”, 桂 林: 漓江出版社, 2010: 56−63)。 4.4 发挥速效强效弥补短效的药物组合—复方制剂 蒿甲醚和青蒿琥酯虽然高效和速效抑制多种疟 原虫感染, 但在血浆中被迅速清除, 半衰期短, 以致 患者体内的疟原虫不能完全清除而复燃。为此蒿甲醚、 青蒿琥酯或二氢青蒿素常与其他长效的抗疟药合用, 即所谓的基于青蒿素固定剂量的组合疗法 (ACT)。 有代表性的固定配伍制剂有: ① 复方蒿甲醚片, 是蒿甲醚 (13) 与本芴醇 (35, lumefatrine) 的固定制剂。本芴醇即是我国学者邓蓉 仙等发明的抗疟药, 有长效的特点 (邓蓉仙, 余礼碧, 张洪北等. 抗疟药的研究 α-(烷氨基甲基)-卤代-4-芴 甲醇类化合物的合成. 药学学报, 1981, 16: 920−924)。 1984 年由邓蓉仙、宁殿玺等研制组建的复方蒿甲醚 片每片含蒿甲醚20 mg、本芴醇120 mg (李国桥等. 青 蒿素类抗疟药.北京: 科学出版社, 2015: 18)。经临床 研究于 1992 年批准生产, 英文商品名 Coartem, 每日 服用 1 次, 2002 年 WHO 将 Coartem 列入第 12 版“基 本药品目录”。2009 年 FDA 批准在美国上市。 ② 青蒿琥酯 (34) 与阿莫地喹 (36, amodiaquine) 的固定制剂, 称作青蒿琥酯阿莫地喹片, 每片含青蒿 琥酯 100 mg、阿莫地喹 270 mg, 商品名 Coarsucum, 每日两次, 于 2007 年上市。 ③ 二氢青蒿素 (9) 与哌喹 (37, piperaquine) 的 固定制剂, 含二氢青蒿素和哌喹分别为 20 mg 和 160 mg, 或 40 mg 和 320 mg 两 种 规 格 , 商 品 名 Eurartesim。 4.5 青蒿素类药物的作用机制 青蒿素类药物的抗疟作用是通过影响疟原虫的 膜系结构和线粒体, 核膜和内网质出现肿胀和排列 紊乱, 阻断原虫摄取营养而导致氨基酸饥饿, 同时迅 速形成自噬泡并不断排出体外, 原虫损失胞浆而死。 从化学和生化机制分析, 认为是通过血红蛋白的 Fe2+ 介导, 发生过氧键的裂解, 产生自由基而起作用。原虫 裂殖子进入红细胞, 小滋养体的血红蛋白酶催化血 红蛋白释放出血红素和 Fe2+ , 青蒿素在 Fe2+催化下过 氧键裂解, 生成氧和碳自由基, 这些活性中间体抑制 了消化液泡的生物膜和半胱氨酸蛋白酶。图 4 是青蒿 素 (及其相关药物) 在铁离子催化下经自由基两种 途径的反应历程, 生成的产物用方框标示 (Robert A, Dechy-Cabaret O, Cazelles J, et al. From mechanistic studies on artemisinin derivatives to new modular anti￾malarial drugs. Acc Chem Res, 2002, 35: 167−174)。 图 4 青蒿素 (类药物) 作用的生化机制 另有报道青蒿素的作用靶标是抑制了疟原虫钙 ATP 蛋白 6 (PfATP6), PfATP6 是SERCA类型的酶蛋 白, 它通过消耗 ATP 来调节疟原虫胞浆内钙离子浓度, 保持钙水平的稳态。青蒿素类药物抑制 PfATP6, 从而 引发疟原虫胞浆内钙离子浓度上升, 起到杀灭疟原虫 作用。研究表明疟原虫通过 PfATP6 基因突变而出现 青蒿素耐药现象也为以上机制提供了佐证 (Dondorp AM, Yeung S, White L, et al. Artemisinin resistance: current ststus and scenarios for containment. Nat Rev