郭宗儒:青蒿素类抗疟药的研制 163 Microbiol,2010,8:272-280) 乙醚和青蒿琥酯等药物在血浆中迅速水解,生成二 5其他青蒿素类抗疟药物的研究 氢青蒿素,后者经葡醛酸苷化而被清除,导致药效时 5.1蒿乙醚 间短。此外,二氢青蒿素还有一定的神经毒性。为了 蒿乙醚(14, artemotil,又称 arteether),是二氢青延长作用时间,减少二氢青蒿素的生成,合成了有代 蒿素CoB乙醚,由荷兰 Brocacef公司研发,于2000表性的化合物38~45,评价了抗疟活性,表4列出了 年上市( Brossi a, Venugopalan B, Dominguez Gere这些化合物的物化和抗疟活性( Haynes RK, Fumai L, et al. Arteether a new anti-malarial drug: synthesis B, Stetter J, et al. Artemisone-a high active antimalarial and anti-malarial properties. J Med Chem, 1988, 31: drug of the artemisinin class. Angew Chem Int Ed 645-650)。蒿乙醚以麻油制剂用于肌肉注射,治疗恶2006,45:2082-2088) 性疟原虫感染患者。3~12小时达到血浆峰浓度,血 浆半衰期为1~2天,在肝脏经CYP3A4氧化脱乙基 成二氢青蒿素。二氢青蒿素经葡醛酸苷化,经胆汁排 出。作为跟进性药物的蒿乙醚,其疗效未显现优于蒿 甲醚 5.2青蒿酮 拜耳公司与香港科技大学合作研发青蒿素类药 物,目标是改善既有药物的药代动力学。蒿甲醚、蒿 表4数据提示,化合物38、39、41、43和44的 活性很强,但体外培养显示有神经毒性,而且溶解性 较差。41和42引起小鼠不协调的步态。而40有良 好的物化和药理性质,进而大动物实验证实其安全 和有效,遂命名为青蒿酮( artemisone)进入临床研 究,现处于临床Ⅱ期。 表4化合物38~45的结构、物化性质和抗疟活性。P, berghei和 P. yoelii感染小鼠后当天皮下注射或灌胃给药,第4天测定外 周血中的原虫计数,计算EDo。pEDo(青蒿琥酯)EDo(受试化合物),数值越高表示活性越强。对照药青蒿琥酯的活性在不同的 实验中有变异 42 P berghei P berghei P. yoelii 化合物 溶解度 辛醇屡冲 EDoo/mg.ke-1 [al 蒿琥酯指数 液pH74 经 青蒿琥酯 22.0 8 0.52 5.0 1.16 青蒿琥酯 28.4 33.6 81.0 12.0 1251 青蒿素郭宗儒: 青蒿素类抗疟药的研制 · 163 · Microbiol, 2010, 8: 272−280)。 5 其他青蒿素类抗疟药物的研究 5.1 蒿乙醚 蒿乙醚 (14, artemotil, 又称 arteether), 是二氢青 蒿素 C10-β-乙醚, 由荷兰 Brocacef 公司研发, 于 2000 年上市 (Brossi A, Venugopalan B, Dominguez Gerpe L, et al. Arteether a new anti-malarial drug: synthesis and anti-malarial properties. J Med Chem, 1988, 31: 645−650)。蒿乙醚以麻油制剂用于肌肉注射, 治疗恶 性疟原虫感染患者。3～12 小时达到血浆峰浓度, 血 浆半衰期为 1～2 天, 在肝脏经 CYP3A4 氧化脱乙基 成二氢青蒿素。二氢青蒿素经葡醛酸苷化, 经胆汁排 出。作为跟进性药物的蒿乙醚, 其疗效未显现优于蒿 甲醚。 5.2 青蒿酮 拜耳公司与香港科技大学合作研发青蒿素类药 物, 目标是改善既有药物的药代动力学。蒿甲醚、蒿 乙醚和青蒿琥酯等药物在血浆中迅速水解, 生成二 氢青蒿素, 后者经葡醛酸苷化而被清除, 导致药效时 间短。此外, 二氢青蒿素还有一定的神经毒性。为了 延长作用时间, 减少二氢青蒿素的生成, 合成了有代 表性的化合物 38～45, 评价了抗疟活性, 表 4 列出了 这些化合物的物化和抗疟活性 (Haynes RK, Fugmann B, Stetter J, et al. Artemisone −a high active antimalarial drug of the artemisinin class. Angew Chem Int Ed, 2006, 45: 2082−2088)。 表 4 数据提示, 化合物 38、39、41、43 和 44 的 活性很强, 但体外培养显示有神经毒性, 而且溶解性 较差。41 和 42 引起小鼠不协调的步态。而 40 有良 好的物化和药理性质, 进而大动物实验证实其安全 和有效, 遂命名为青蒿酮 (artemisone) 进入临床研 究, 现处于临床 II 期。 表 4 化合物 38～45 的结构、物化性质和抗疟活性。[a]P. berghei 和 P. yoelii 感染小鼠后当天皮下注射或灌胃给药, 第 4 天测定外 周血中的原虫计数, 计算 ED90。[b]ED90(青蒿琥酯)/ED90(受试化合物), 数值越高表示活性越强。[c]对照药青蒿琥酯的活性在不同的 实验中有变异 P. berghei ED90 /mg·kg−1 [a] P. berghei 青蒿琥酯指数[b] P. yoelii ED90/mg·kg−1 [a] P. yoelii 化合物 溶解度 青蒿琥酯指数 /mg·L −1 log P 正辛醇/缓冲 液 pH 7.4 皮下 经口 皮下 经口 皮下 经口 皮下 青蒿琥酯 565 2.77 7.2 7.1 1.0 1.0 22.0 − 1.0 38 8 5.62 0.8 3.5 9.0 2.0 0.85 3.0 25.9 39 < 2 4.78 0.6 2.8 12.0 2.5 0.52 2.0 42.3 40 89 2.49 1.5 3.1 4.8 2.3 3.9 5.0 5.6 41 < 1 5.59 1.16 5.0 6.2 1.4 1.08 − 20.4 42 < 1 6.15 3.8 4.6 1.9 1.7 3.0 − 7.3 青蒿琥酯[c] 565 2.77 4.6 9.3 1.0 1.0 42.0 − 1.0 43 28.4 3.05 0.18 1.3 25.6 7.15 1.25 1.84 33.6 44 < 2 4.97 0.51 1.9 9.0 4.9 0.61 2.0 81.0 青蒿琥酯[c] 565 2.77 12.0 − 1.0 − 50.0 − 1.0 45 1251 2.63 9.0 − 1.3 − 10.0 − 5.0 青蒿素 63 2.94 − − − − − − − 蒿甲醚 117 3.98 − − − − − − −