(Okadaic Acid OA) X 三、大环内酯聚醚 安元 iod1976-1982wer1000p kadaic acid. of DSP reported .195. Halichondrin B大田教海绵豪B Halichondrin B Halchondrin B及其天然类物目前 3内减 仅在5种海锦中被发现，它们是： agminata. 同以及L 发力 方公里的内，总存仅为29士料 nese sponge H s of the 才是必须的 海洋药物研究开发的制约因素—药源问题 Halicho HalavenTM e中味 中 是一种从色 7 91 Okadaic acid is a polyether fatty acid first isolated in 1981 from the marine sponges Halichondria okadaii. During the period 1976-1982 over 1000 people suffered diarrhetic shellfish poisoning (DSP) was shown to be caused by okadaic acid. Numerous cases of DSP were reported in countries such as Mexico, Spain, Netherlands, Scandinavia, France and South America. OA was used for studies of cellular regulation. The lethal potency of okadaic acid is 192 μg /kg. (Okadaic Acid OA) O O O O O O O HO O OH OH HO OH 92 三、大环内酯聚醚 有的聚醚类化合物可以首尾相连或局部成环形成大环内酯。大环内酯聚醚 大多来自扇贝，海绵，甲藻和苔藓虫。 扇贝毒素 Yasumota T, Murada M, Oshima Y, et al. Diarrhetic shellfish toxins. Tetrahedron, 1985, 41: 10l9-1025. O O O O O O O R O O O O OHOH OH 7 10 1 PTX1 R=CH2OH R at C-7 2 PTX2 R=CH3 R at C-7 3 PTX3 R=CHO R at C-7 4 PTX4 R=CH2OH S at C-7 5 PTX5 R=COOH R at C-7 6 PTX6 R=COOH S at C-7 Pectenotoxins 1 5 41 47 33 42 43 44 45 46 H H 安元 健 93 Halichondrin B (12.5 mg) is one of a series of compounds originally isolated and reported in 1985 from the 600 Kg Japanese sponge Halichondria okadai. Subsequently, a number of sponges from other areas of the Pacific and Indian Oceans were reported to contain one or more of these macrolides. Halichondrin B is being tested for melanoma and leukemia. . H O O O O O O O O O O O O O O H H H H H H H H H H H H O H H O H HO OH OH H H 44 Halichondrin B 上村 大埔 大田软海绵素 B 94 Halichondrin B • Halchondrin B 及其天然类似物目前 仅在5 种海绵中被发现，它们是： Halichondria okadai，Axinella sp， Raspalia agminata, Phakellia carteri 以 及 Lissodendoryxn. sp。其中Lissodendoryxn. sp 是最具开发潜力的海绵品种。 该海绵主要分布在日本Kaikoura 半岛附近海域水下约5 平 方公里的范围内，总存量仅为289 ± 90 t，而每吨该种海绵 中仅含有约310 mg halchondrin B。构效关系研究表明 halchondrin B 分子中的38元大环内酯片段对其抗肿瘤活性 才是必须的. • Aicher TD，Buszek KR，Fang FG，et al . J Am Chem Soc. 1992,114: 3162. Total Synthesis. Sipkema D, Osinga R, Schatton W, et al. Bioch. 2005, 90, 201-222. 95 Halichondrin B 全合成 每年需要 5 kg 需要 5000 吨Halichondria okadai 地球上仅有 289±90 吨 120 ×步 H O O O O O O O O O O O O O O H H H H H H H H H H H H O H H O H HO OH OH H H 44 （商业化） ？ 43个 进入临床和 临床前 20,000个 新化合物 海洋生物资源有限，难以大量采集; 化学结构复杂，难以人工合成。 海洋动物是游动的，难以再次采集； 海洋药物研究开发的制约因素——药源问题 96 Halaven是一种从黑色软海绵(Halichondria okadai)中提取的一种有化 疗活性Halchondrin B的衍生合成制剂。该注射药是一种非紫杉烷类微管 抑制剂，能抑制癌细胞生长。 2010年11月15日美国食品药品管理局(FDA) 宣布，Halaven (甲磺酸艾日布林)已获准用于治疗转移性乳腺癌患者。 Eribulin has been previously known as E7389 and ER-086526. Eribulin H O O O O O O O H H H H O H H H H O MeO H2N OH 大田软海绵素 Halichondrin B Halichondrin B and E-7389 = HalavenTM H O O O O O O O O O O O O O O H H H H H H H H H H H H O H H O H HO HO HO H H 44