除虫脲和其它苯甲酰苯基脲类化合物是以敌草腈和敌草隆化学结构为基础设计的 除草剂结构而合成的,然而在活性筛选中却意想不到地发现了它独特的杀虫活性 近年来,经验筛选的重点放在具有新颖化学结构的化合物方面,特别是(1)在分 子中引入过去农药分子中少见的元素,如氟、硅、锡等原子或基因,特别是含氟 基团的引入,往往可明显提高活性,近年来获得很大成功。(2)新型杂环化合物 由于杂环化合物结构多种多样,潜力很大,有些杂环可能有独特的作用机制和意 想不到的生物活性,近年来同样获得很大成功。 经验筛选的优点是思路广阔,发现新颖化学结构及新型生物活性的机会较多。 缺点是工作量大,相对成功率很低,特别是进入80年代以来,靠经验筛选发现新 的先导化合物是越来越因难了。尽管如此,这种方法仍是目前采用的创制新农药的 基本方法 (二)类推合成类推合成即对已经开发的活性先导化合物进行衍生合成, 开发新的农药品种或发现新的二次先导化合物,这样合成出来的化合物就是“模 仿分子”(me- too molecules)这种途径在磺酰脲类除草剂、三唑类杀菌剂、有机磷 类杀虫剂、拟除虫菊酯类杀虫剂的开发中获得普遍成功。这种办法最省时省力 投资小、收益大,但很难发现有新的作用机制的新型先导化合物 (三)天然产物模型然产物作为一种途径即从天然存在的化学品中获 得具有生物活性的先导化合物。如从沙蚕中获得杀虫先导化合物沙蚕毒素,然 后进行类推合成开发出杀螟丹、杀虫双、杀虫单、杀虫磺、杀虫环等。最有名 的当然是从天然除虫菊中发现除虫菊素这样的杀虫先导化合物,然后类推合成, 开发出当今几十个高效拟除虫菊酯类杀虫剂。天然产物毒扁豆碱通常认为是合 成稳定的氨基甲酸酯类杀虫剂的先导化合物,从而经设计改造合成了西维因、 速灭威、异丙威、害扑威、克百威和涕灭威等 从天然产物模型发现先导化合物有利的一面是天然产物可提供多种新颖独特 的分子结构,筛选的范围较广,成功率较高;可提供多种新型的作用方式,以杀 虫活性物质为例,除对昆虫的毒杀作用外,还可能有忌避作用,抗产卵作用,拒 食作用,干扰生长发育,影响行为控制等作用;天然产物本身有较好的环境相容 性。但也有不利的一面,许多天然产物的化学结构过于复杂,用作先导化合物进 行模拟合成或结构优化时难度较大:许多天然产物在生物体内含量甚微,显示的 生物活性不高,增加生物筛选的困难,容易漏筛;许多天然产物多以多组分混合 物形式存在,相当一部分对光和热不稳定,给有效成分的分离和结构鉴定带来因 难。但总体来说,天然产物模型是发现先导化合物的重要途径,近20年来一直是 农药化学研究的热门课题 (四)生物合理设计这是诱人的一个领域,其理论基础是生物化学,就杀 虫剂而言,即昆虫生物化学。生物合理设计就是以靶标生物体生命过程中某个关 键的生理生化作用机制作为研究模型,人为地设计合成干扰此作用机制的化合物, 从中筛选出先导化合物,然后进行结构优化开发。生物合理设计的主体思维可分 为三步:2 除虫脲和其它苯甲酰苯基脲类化合物是以敌草腈和敌草隆化学结构为基础设计的 除草剂结构而合成的，然而在活性筛选中却意想不到地发现了它独特的杀虫活性。 近年来，经验筛选的重点放在具有新颖化学结构的化合物方面，特别是(1)在分 子中引入过去农药分子中少见的元素，如氟、硅、锡等原子或基因，特别是含氟 基团的引入，往往可明显提高活性，近年来获得很大成功。(2)新型杂环化合物。 由于杂环化合物结构多种多样，潜力很大，有些杂环可能有独特的作用机制和意 想不到的生物活性，近年来同样获得很大成功。 经验筛选的优点是思路广阔，发现新颖化学结构及新型生物活性的机会较多。 缺点是工作量大，相对成功率很低，特别是进入 80 年代以来，靠经验筛选发现新 的先导化合物是越来越因难了。尽管如此,这种方法仍是目前采用的创制新农药的 基本方法。 (二)类推合成 类推合成即对已经开发的活性先导化合物进行衍生合成， 开发新的农药品种或发现新的二次先导化合物，这样合成出来的化合物就是“模 仿分子”(me-too molecules)这种途径在磺酰脲类除草剂、三唑类杀菌剂、有机磷 类杀虫剂、拟除虫菊酯类杀虫剂的开发中获得普遍成功。这种办法最省时省力、 投资小、收益大，但很难发现有新的作用机制的新型先导化合物。 (三)天然产物模型 天然产物作为一种途径即从天然存在的化学品中获 得具有生物活性的先导化合物。如从沙蚕中获得杀虫先导化合物沙蚕毒素，然 后进行类推合成开发出杀螟丹、杀虫双、杀虫单、杀虫磺、杀虫环等。最有名 的当然是从天然除虫菊中发现除虫菊素这样的杀虫先导化合物，然后类推合成， 开发出当今几十个高效拟除虫菊酯类杀虫剂。天然产物毒扁豆碱通常认为是合 成稳定的氨基甲酸酯类杀虫剂的先导化合物，从而经设计改造合成了西维因、 速灭威、异丙威、害扑威、克百威和涕灭威等。 从天然产物模型发现先导化合物有利的一面是天然产物可提供多种新颖独特 的分子结构，筛选的范围较广，成功率较高；可提供多种新型的作用方式，以杀 虫活性物质为例，除对昆虫的毒杀作用外，还可能有忌避作用，抗产卵作用，拒 食作用，干扰生长发育，影响行为控制等作用；天然产物本身有较好的环境相容 性。但也有不利的一面，许多天然产物的化学结构过于复杂，用作先导化合物进 行模拟合成或结构优化时难度较大；许多天然产物在生物体内含量甚微，显示的 生物活性不高，增加生物筛选的困难，容易漏筛；许多天然产物多以多组分混合 物形式存在，相当一部分对光和热不稳定，给有效成分的分离和结构鉴定带来因 难。但总体来说，天然产物模型是发现先导化合物的重要途径，近 20 年来一直是 农药化学研究的热门课题。 (四)生物合理设计 这是诱人的一个领域，其理论基础是生物化学，就杀 虫剂而言，即昆虫生物化学。生物合理设计就是以靶标生物体生命过程中某个关 键的生理生化作用机制作为研究模型，人为地设计合成干扰此作用机制的化合物， 从中筛选出先导化合物，然后进行结构优化开发。生物合理设计的主体思维可分 为三步：