《中癥症泰》2020年第30卷第1期 过程中扮演着重要角色,胰腺癌也不例外。近上皮内瘤变(PanN-3)被认为是胰腺导管腺癌 期来自美国 MD Anderson癌症中心的 Riquelme的原位癌形式,在PanN-3中DNA损伤反应高度 等(31通过16SRNA技术对胰腺癌术后存活超过激活。近期来自英国牛津大学的 Knight等2)应 5年(中位生存期10.1年)的长生存期患者和术后用胰腺癌转基因小鼠模型通过 SPECT显像剂In- 存活少于5年(中位生存期1.6年)的短生存期患anti-yH2 AX-TAT与PanN-3中DNA损伤修复标志 者的肿瘤组织进行分析,发现在长生存期胰腺癌物γHAX结合,以协助早期发现胰腺癌。研究结 患者的肿瘤组织中,其菌群的 alpha多样性更高,果表明,转基因小鼠模型中vH2AX在 PanIN-3部 并确定了肿瘤内微生物组特征(假单胞菌-链真位的表达量明显髙于正常组织,而胰腺导管腺癌 菌-糖多孢菌-克劳氏芽孢杄菌)与研究组和验证组织中则不存在此现象;并且随着小鼠年龄的增 组中的患者的长期存活高度相关。通过小鼠粪便长,其对In-anti-yH2 AX-TAT的摄取也显著增加 微生物群移植实验,研究者能够差异化调节肿瘤这与其组织中PanN-3的增多一致;而I-IgG 微生物组并影响肿瘤生长以及肿瘤的免疫浸润,TAT或F-FDG的摄取则不变。此项研究表明, 从而进一步证实胰腺癌组织中的菌群成分可以影抗-yH2AX-TAT成像技术可以无创地检测浸润前 响宿主的免疫应答和预后。上述研究为胰腺癌患 PanIN组织中DNA损伤修复信号,从而有助于胰 者的预后提供了新的参考依据,同时小鼠粪便微腺癌的早期诊断和分期。 生物群移植实验的结果还提示可以通过操纵微生3,2手术治疗 物组来改善胰腺癌患者的预后。此外,来自美国 外科切除依然是目前胰腺癌最重要的治疗 纽约大学的研究人员发现胰腺导管腺癌的肿瘤组方式,可手术切除胰腺癌患者的预后明显好于 织中还存在大量源自肠道组织的真菌,该实验数不可切除的患者。随着腹腔镜技术的发展和推 据显示,与正常的胰腺组织相比,小鼠胰腺癌模广,目前腹腔镜下胰体尾切除术的安全性和可行 型的肿瘤组织中肠道真菌增加了约3000倍,而且性已被证实,因此对于可行胰体尾切除的良性 在胰腺癌肿瘤组织中的真菌群落中明显富集了马或低度恶性肿瘤患者,腹腔镜下胰体尾切除术 拉色菌属。当用药物清除真菌后可抑制胰腺癌小已成为首选术式(281。然而其对于肿瘤学预后的 鼠模型的肿瘤生长、提高化疗效果,而定植马拉影响尚无明确证据,因此对于胰腺癌是否可接 色菌属可加速肿瘤形成与发展。进一步的研究发受腹腔镜下胰体尾切除术目前仍有争议。2018 现,在肠道真菌加速胰腺癌进展的过程中,甘露年末,来自美国 MD Anderson癌症中心的两项研 糖结合凝集素( mannose- binding lectin,MBL)究结果表明,腹腔镜下根治性子宫切除术与开 与真菌细胞壁多糖结合引起的补体级联反应发挥放手术相比降低了早期宫颈癌患者的无病生存 着关键作用,而敲除MBL、补体C3或补体C3的率和总生存率,更为腹腔镜下恶性肿瘤的手术 受体均可减缓小鼠胰腺癌的进展21。这项研究治疗蒙上了一层阴影(20)。目前,复旦大学附 将肠道真菌与胰腺癌的发生、发展联系起来,使属肿瘤医院胰腺外科正在开展一项多中心随机 我们对肠道菌群在胰腺癌的发生、发展中的作用对照临床试验( CSPAC-2)来研究两种术式对 机制有了进一步的认识,同时也让抗真菌途径成于胰腺癌患者预后的影响。对于需行胰十二指 为胰腺癌治疗新的研究方向之一。 肠切除术的胰腺癌患者的手术方式目前争议仍 3胰腺癌的临床研究进展 较大。既往有多项研究表明,腹腔镜下胰十 3.1早期诊断 指肠切除术是安全可行的,并在缩短住院时间 胰腺癌进展较快,早期发现和诊断对胰腺癌和控制术中出血量方面存在优势3132wang 患者的预后至关重要。尽管PET/CT目前已被广等3)通过对2010年1月—2016年8月来自多中心 泛用于肿瘤的诊断,其常规的示踪剂F-FDG对的1029例接受胰十二指肠切除术的患者进行分析 于发现早期的胰腺导管腺癌却效果甚微。高级别也进一步证实了上述结论,并表明学习曲线、胰《中国癌症杂志》2020年第30卷第1期 5 过程中扮演着重要角色，胰腺癌也不例外。近 期来自美国MD Anderson癌症中心的Riquelme 等［25］通过16S rRNA技术对胰腺癌术后存活超过 5年（中位生存期10.1年）的长生存期患者和术后 存活少于5年（中位生存期1.6年）的短生存期患 者的肿瘤组织进行分析，发现在长生存期胰腺癌 患者的肿瘤组织中，其菌群的alpha多样性更高， 并确定了肿瘤内微生物组特征（假单胞菌-链真 菌-糖多孢菌-克劳氏芽孢杆菌）与研究组和验证 组中的患者的长期存活高度相关。通过小鼠粪便 微生物群移植实验，研究者能够差异化调节肿瘤 微生物组并影响肿瘤生长以及肿瘤的免疫浸润， 从而进一步证实胰腺癌组织中的菌群成分可以影 响宿主的免疫应答和预后。上述研究为胰腺癌患 者的预后提供了新的参考依据，同时小鼠粪便微 生物群移植实验的结果还提示可以通过操纵微生 物组来改善胰腺癌患者的预后。此外，来自美国 纽约大学的研究人员发现胰腺导管腺癌的肿瘤组 织中还存在大量源自肠道组织的真菌，该实验数 据显示，与正常的胰腺组织相比，小鼠胰腺癌模 型的肿瘤组织中肠道真菌增加了约3 000倍，而且 在胰腺癌肿瘤组织中的真菌群落中明显富集了马 拉色菌属。当用药物清除真菌后可抑制胰腺癌小 鼠模型的肿瘤生长、提高化疗效果，而定植马拉 色菌属可加速肿瘤形成与发展。进一步的研究发 现，在肠道真菌加速胰腺癌进展的过程中，甘露 糖结合凝集素（mannose-binding lectin，MBL） 与真菌细胞壁多糖结合引起的补体级联反应发挥 着关键作用，而敲除MBL、补体C3或补体C3的 受体均可减缓小鼠胰腺癌的进展［26］。这项研究 将肠道真菌与胰腺癌的发生、发展联系起来，使 我们对肠道菌群在胰腺癌的发生、发展中的作用 机制有了进一步的认识，同时也让抗真菌途径成 为胰腺癌治疗新的研究方向之一。 3 胰腺癌的临床研究进展 3.1 早期诊断 胰腺癌进展较快，早期发现和诊断对胰腺癌 患者的预后至关重要。尽管PET/CT目前已被广 泛用于肿瘤的诊断，其常规的示踪剂18F-FDG对 于发现早期的胰腺导管腺癌却效果甚微。高级别 上皮内瘤变（PanIN-3）被认为是胰腺导管腺癌 的原位癌形式，在PanIN-3中DNA损伤反应高度 激活。近期来自英国牛津大学的Knight等［27］应 用胰腺癌转基因小鼠模型通过SPECT显像剂In￾anti-γH2AX-TAT与PanIN-3中DNA损伤修复标志 物γH2AX结合，以协助早期发现胰腺癌。研究结 果表明，转基因小鼠模型中γH2AX在PanIN-3部 位的表达量明显高于正常组织，而胰腺导管腺癌 组织中则不存在此现象；并且随着小鼠年龄的增 长，其对In-anti-γH2AX-TAT的摄取也显著增加， 这与其组织中PanIN-3的增多一致；而In-IgG￾TAT或18F-FDG的摄取则不变。此项研究表明， 抗-γH2AX-TAT成像技术可以无创地检测浸润前 PanIN组织中DNA损伤修复信号，从而有助于胰 腺癌的早期诊断和分期。 3.2 手术治疗 外科切除依然是目前胰腺癌最重要的治疗 方式，可手术切除胰腺癌患者的预后明显好于 不可切除的患者。随着腹腔镜技术的发展和推 广，目前腹腔镜下胰体尾切除术的安全性和可行 性已被证实，因此对于可行胰体尾切除的良性 或低度恶性肿瘤患者，腹腔镜下胰体尾切除术 已成为首选术式［28］。然而其对于肿瘤学预后的 影响尚无明确证据，因此对于胰腺癌是否可接 受腹腔镜下胰体尾切除术目前仍有争议。2018 年末，来自美国MD Anderson癌症中心的两项研 究结果表明，腹腔镜下根治性子宫切除术与开 放手术相比降低了早期宫颈癌患者的无病生存 率和总生存率，更为腹腔镜下恶性肿瘤的手术 治疗蒙上了一层阴影［29-30］。目前，复旦大学附 属肿瘤医院胰腺外科正在开展一项多中心随机 对照临床试验（CSPAC-2）来研究两种术式对 于胰腺癌患者预后的影响。对于需行胰十二指 肠切除术的胰腺癌患者的手术方式目前争议仍 较大。既往有多项研究表明，腹腔镜下胰十二 指肠切除术是安全可行的，并在缩短住院时间 和控制术中出血量方面存在优势［31-32］。Wang 等［33］通过对2010年1月—2016年8月来自多中心 的1 029例接受胰十二指肠切除术的患者进行分析 也进一步证实了上述结论，并表明学习曲线、胰