刘梦奇,等2019年胰腺癌研究及诊疗新进展 腺中心体量和术者经验与其并发症和死亡率密切临床研究通过对1236例患者进行分析发现,新 相关。然而在2019年来自荷兰的一项临床研究结辅助化疗可在一定程度上减少胰体尾癌术后并 果显示,接受腹腔镜下胰十二指肠切除术的患者发症(10.6%νs23.4%,P=0.020)和BC级胰瘘 术后并发症及相关死亡事件明显多于开放胰十二(96%w21.3%,P=0.026)的发生率,但是对 指肠切除术的患者,导致试验被安全监督委员会总生存期(27个月vs31个月,P=0.277)并没有 叫停3。尽管上述研究中多同时包含胰腺良、显著影响(3。同时越来越多的研究表明,对于 恶性肿瘤及壶腹部肿瘤,但仍表明,就目前而接受新辅助治疗后的临界可切除胰腺癌患者,只 言,对胰腺癌患者施行腹腔镜下胰十二指肠切除要影像学提示无进展,不管CA19-9是否下降, 术的安全性和肿瘤学预后仍不确定,还需要前瞻均应接受手术探查以评估其可切除性)。而对 性临床试验进一步证实。 于局部进展期的胰腺癌患者,当CA19-9水平下 神经紧张素受体1( neurotensin receptor1 降超过50%,并且表现出临床学改善(如体力状 NTSR1)在大多数胰腺癌组织中高表达。 Renard态、疼痛、腹胀以及体质量和营养状态等方面的 等351通过合成一种能与NTSR1结合的示踪剂 改善)也均应考虑接受手术探查以评估其可切除 结合 PET/CT及荧光技术对胰腺肿瘤组织进行显性421。由此可见随着对新辅助化疔价值认识 影,并在临床前模型中运用这一技术成功地施行的进一步加深,未来将有越来越多的胰腺癌患者 了荧光引导下的肿瘤精准切除。这一新技术对于接受新辅助治疗并获得手术R0切除的机会。 胰腺癌,尤其是位于胰腺内部病灶的精准切除具3.4放疗 有重要意义 与手术治疗和化疗相比,放疗在胰腺癌的治 3.3化疗 疗中显得无足轻重,主要是由于胰腺癌对放疗极 化疗一直是胰腺癌治疗的主要手段之不敏感,而其耐辐射的具体分子机制尚不清楚。 ,然而耐药是限制胰腺癌化疗有效性的重 Nguyen等通过构建耐辐射的胰腺癌细胞系并 要因素。最近的一项研究提示,2-羟基黄烷酮对其进行系统的蛋白组学和生物信息组学分析, (2- hydroxyflavanone,HF)除了其本身具有通发现多条生长因子/细胞因子介导的信号通路发 过抑制细胞周期抗肿瘤作用外,还可以通过抑制生上调,导致其抗凋亡和EMT可塑性的增强,同 STAT3信号通路增加胰腺癌细胞对EGFR抑制剂时也表现岀较强的DNA修复功能和抗氧化防御 的敏感性{36),这一发现可能为改善胰腺癌化疗能力。通过对其中上调最明显的CD73分子进行 耐药提供新思路。老药新用不仅可以极大地扩大功能分析,发现敲低CD73可以使耐辐射细胞对 抗肿瘤药物谱,减少研发成本,而且由于已在人放射及放射诱导的细胞凋亡变敏感。进一步硏究 体内长期使用,其引起的不良反应也往往是能够发现,CD73的上调促进了促凋亡蛋白BAD的Ser 预期和承受的。近期来自意大利的研究者就发现136位点磷酸化,而这是放射抗性细胞维持在间 苯唑类驱虫药可以通过细胞微管的改变和不规则充质状态所必需的。上述研究表明,在放疗抵抗 纺锤丝的形成而显著抑制胰腺癌细胞的增殖、侵的胰腺癌细胞中CD73的表达改变导致生长因子/ 袭和转移;并且干扰其细胞周期进展,促进GM细胞因子信号转导的过度激活,从而促进EMT可 期阻滞,提示苯唑类驱虫药主要是通过干扰细胞塑性和DNA修复的增强。CD73通过在Ser-136位 有丝分裂和DNA损伤来杀死胰腺癌细胞的;同时点磷酸化促凋亡蛋白BAD而使其失活,并使放疗 当与吉西他滨联用时,二者可以发挥协同作用,后的胰腺癌细胞保持间充质状态,从而赋予其放 显著抑制胰腺癌细胞的生长(3。 疗抵抗力。 术前新辅助化疗被证实在胰头癌中与更好3.5免疫治疗 的预后相关38),然而在胰体尾癌中新辅助化疗 近年来,免疫治疗在多种肿瘤的治疗中发展 的硏究资料较少。近期的一项国际多中心回顾性迅速,取得了良好的效果。然而在胰腺癌的治疗6 腺中心体量和术者经验与其并发症和死亡率密切 相关。然而在2019年来自荷兰的一项临床研究结 果显示，接受腹腔镜下胰十二指肠切除术的患者 术后并发症及相关死亡事件明显多于开放胰十二 指肠切除术的患者，导致试验被安全监督委员会 叫停［34］。尽管上述研究中多同时包含胰腺良、 恶性肿瘤及壶腹部肿瘤，但仍表明，就目前而 言，对胰腺癌患者施行腹腔镜下胰十二指肠切除 术的安全性和肿瘤学预后仍不确定，还需要前瞻 性临床试验进一步证实。 神经紧张素受体1（neurotensin receptor 1， NTSR1）在大多数胰腺癌组织中高表达。Renard 等［35］通过合成一种能与NTSR1结合的示踪剂， 结合PET/CT及荧光技术对胰腺肿瘤组织进行显 影，并在临床前模型中运用这一技术成功地施行 了荧光引导下的肿瘤精准切除。这一新技术对于 胰腺癌，尤其是位于胰腺内部病灶的精准切除具 有重要意义。 3.3 化疗 化疗一直是胰腺癌治疗的主要手段之 一，然而耐药是限制胰腺癌化疗有效性的重 要因素。最近的一项研究提示，2-羟基黄烷酮 （2’-hydroxyflavanone，2HF）除了其本身具有通 过抑制细胞周期抗肿瘤作用外，还可以通过抑制 STAT3信号通路增加胰腺癌细胞对EGFR抑制剂 的敏感性［36］，这一发现可能为改善胰腺癌化疗 耐药提供新思路。老药新用不仅可以极大地扩大 抗肿瘤药物谱，减少研发成本，而且由于已在人 体内长期使用，其引起的不良反应也往往是能够 预期和承受的。近期来自意大利的研究者就发现 苯唑类驱虫药可以通过细胞微管的改变和不规则 纺锤丝的形成而显著抑制胰腺癌细胞的增殖、侵 袭和转移；并且干扰其细胞周期进展，促进G2/M 期阻滞，提示苯唑类驱虫药主要是通过干扰细胞 有丝分裂和DNA损伤来杀死胰腺癌细胞的；同时 当与吉西他滨联用时，二者可以发挥协同作用， 显著抑制胰腺癌细胞的生长［37］。 术前新辅助化疗被证实在胰头癌中与更好 的预后相关［38］，然而在胰体尾癌中新辅助化疗 的研究资料较少。近期的一项国际多中心回顾性 临床研究通过对1 236例患者进行分析发现，新 辅助化疗可在一定程度上减少胰体尾癌术后并 发症（10.6% vs 23.4%，P=0.020）和B/C级胰瘘 （9.6% vs 21.3%，P=0.026）的发生率，但是对 总生存期（27个月 vs 31个月，P=0.277）并没有 显著影响［39］。同时越来越多的研究表明，对于 接受新辅助治疗后的临界可切除胰腺癌患者，只 要影像学提示无进展，不管CA19-9是否下降， 均应接受手术探查以评估其可切除性［40］。而对 于局部进展期的胰腺癌患者，当CA19-9水平下 降超过50%，并且表现出临床学改善（如体力状 态、疼痛、腹胀以及体质量和营养状态等方面的 改善）也均应考虑接受手术探查以评估其可切除 性［41-42］。由此可见随着对新辅助化疗价值认识 的进一步加深，未来将有越来越多的胰腺癌患者 接受新辅助治疗并获得手术R0切除的机会。 3.4 放疗 与手术治疗和化疗相比，放疗在胰腺癌的治 疗中显得无足轻重，主要是由于胰腺癌对放疗极 不敏感，而其耐辐射的具体分子机制尚不清楚。 Nguyen等［43］通过构建耐辐射的胰腺癌细胞系并 对其进行系统的蛋白组学和生物信息组学分析， 发现多条生长因子/细胞因子介导的信号通路发 生上调，导致其抗凋亡和EMT可塑性的增强，同 时也表现出较强的DNA修复功能和抗氧化防御 能力。通过对其中上调最明显的CD73分子进行 功能分析，发现敲低CD73可以使耐辐射细胞对 放射及放射诱导的细胞凋亡变敏感。进一步研究 发现，CD73的上调促进了促凋亡蛋白BAD的Ser- 136位点磷酸化，而这是放射抗性细胞维持在间 充质状态所必需的。上述研究表明，在放疗抵抗 的胰腺癌细胞中CD73的表达改变导致生长因子/ 细胞因子信号转导的过度激活，从而促进EMT可 塑性和DNA修复的增强。CD73通过在Ser-136位 点磷酸化促凋亡蛋白BAD而使其失活，并使放疗 后的胰腺癌细胞保持间充质状态，从而赋予其放 疗抵抗力。 3.5 免疫治疗 近年来，免疫治疗在多种肿瘤的治疗中发展 迅速，取得了良好的效果。然而在胰腺癌的治疗 刘梦奇，等  2019年胰腺癌研究及诊疗新进展