《中癥症泰》2020年第30卷第1期 中却获益甚微,主要是由于其免疫抑制的肿瘤微癌患者进行测序,结果发现,携带DNA损伤修 环境的存在。Wang等在最近的一项研究中复基因(ATM、BRCA12、CDKM2A、CHEK2 发现,p21激活激酶1(p2l- activated kinases 1,ERCC4和PALB2)突变的患者,其总生存期明显 PAKⅠ)在抗肿瘤免疫过程中发挥着重要作用。优于不携带基因突变的患者(16.8个月νs9.1个 抑制PAK1可以通过增加肿瘤内活化的CD4和月,P=003);而与之相反,携带有其他有害基 CD8T淋巴细胞的数量增强机体抗肿瘤免疫,同因突变的患者其总生存期则更短。研究同时也证 时通过下调内源性和胰腺星状细胞刺激性PD-L1实乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌家族史与患者DNA 的表达,增加胰腺癌细胞对细胞毒性T淋巴细胞损伤修复基因突变相关,并且往往提示更好的 的敏感性。因此PAK1抑制剂,尤其是和免疫检生存率。由此我们也可以预期随着PARP抑制剂 查点抑制剂联合使用可能会显著提高胰腺癌免疫 olaparib在胰腺癌治疗中的应用,携带DNA损伤 治疗的效果。 修复基因突变的胰腺癌患者的生存期将会进一步 3.6分子靶向治疗 得到改善。 随着基因检测技术的快速发展及广泛应用 Kras突变是胰腺癌中最常见的一种突变类 越来越多的分子靶向药物被开发和用于临床,然型,丝裂原活化蛋白激酶( mitogen- activated 而分子靶向治疗在胰腺癌中的应用却一直举步维 protein kinase,MAPK)-磷脂酰肌醇3-激酶 艰。在胰腺癌患者中,有4%~7%携带BRCA体细( phosphatidylinositol3- kinase,PI3K)-AKT是 胞突变,在2019年的美国临床肿瘤学年会上阿斯其主要的信号转导通路,然而却一直没有相应的 利康与默沙东制药公司联合宣布了一项聚腺苷二靶向抑制剂可用于临床,其中一个重要原因是快 磷酸核糖聚合酶[poly( adenosine diphosphate·速出现的耐药现象。Ponz- Sarvis等(4通过胰腺 ribose) polymerase,PARP]抑制剂奥拉帕利癌基因工程小鼠和胰腺类器官模型对抑制MEK ( olaparib)用于携带BRCA基因突变的转移性胰和AKT信号通路后体内发生的变化进行研究 腺癌患者维持治疔的Ⅲ期临床试验结果。研究发现胰腺癌组织中EBB和 ERNBB3的磷酸化明 者选取了以铂类药物为基础进行一线化疗且肿显增加,而在正常胰腺组织中则无明显变化;进 瘤无进展的转移性胰腺癌患者进行研究,共纳 步研究发现,使用全ERBB抑制剂联合MEK抑 入154例患者,其中92例接受 olaparib治疗,62例制剂可使小鼠肿瘤组织快速消退。上述结果虽然 接受安慰剂治疗。结果显示,接受 olaparib治疗还需要临床试验的进一步证实,但强烈地提示 组的中位无进展生存期明显优于安慰剂组(74全ERBB抑制剂联合MEK拮抗剂改善胰腺癌患者 个月3.8个月,P=0.004)4)。尽管在总生预后的可能。SMAD4也是胰腺癌中常见的突变 存期方面,二者差异并无统计学意义(18.9个月类型之一,近期 Liang等研究发现,胰腺癌 vs18.1个月,P=0.68),并且携带这一基因突中SMAD4的突变状态可以影响TGF-β1诱导的细 变的群体相对有限,但这一结果还是给苦苦探胞自噬从而影响胰腺癌细胞的生物学特性。在 索胰腺癌靶向治疗的人们带来了巨大的鼓舞。SMAD4阳性的胰腺癌细胞中,TGF-B1诱导的自 在最新公布的美国国立综合癌症网络( National噬可以通过减少SMAD4的核异位来促进其增殖并 Comprehensive Cancer Network,NCCN)临床抑制迁移;而相反,在SMAD4阴性的胰腺癌细胞 指南(2020.V1)中, olaparib也被推荐用于携带中TGF-β1诱导的自噬可通过调节MAPK/RK通 BRCA基因突变转移胰腺癌患者的维持治疗,并路来抑制其增殖和促进迁移。并且胰腺癌组织中 且建议对于所有确诊为胰腺癌的患者均应进行TGF-B1的表达与LC3B呈正相关,而LC3B高表达 基因检测(461。在最近的一项研究中,来自美国与SMAD4阴性胰腺癌患者预后较差相关。上述研 MD Anderson癌症中心的 Goldstein等4设计了究可以帮助我们更好地理解胰腺癌的分子分型 个包含263个基因的队列对133例转移性胰腺并为其精准靶向治疗提供理论依据,特别是对《中国癌症杂志》2020年第30卷第1期 7 中却获益甚微，主要是由于其免疫抑制的肿瘤微 环境的存在。Wang等［44］在最近的一项研究中 发现，p21激活激酶1（p21-activated kinases 1， PAK1）在抗肿瘤免疫过程中发挥着重要作用。 抑制PAK1可以通过增加肿瘤内活化的CD4+ 和 CD8+ T淋巴细胞的数量增强机体抗肿瘤免疫，同 时通过下调内源性和胰腺星状细胞刺激性PD-L1 的表达，增加胰腺癌细胞对细胞毒性T淋巴细胞 的敏感性。因此PAK1抑制剂，尤其是和免疫检 查点抑制剂联合使用可能会显著提高胰腺癌免疫 治疗的效果。 3.6 分子靶向治疗 随着基因检测技术的快速发展及广泛应用， 越来越多的分子靶向药物被开发和用于临床，然 而分子靶向治疗在胰腺癌中的应用却一直举步维 艰。在胰腺癌患者中，有4%~7%携带BRCA体细 胞突变，在2019年的美国临床肿瘤学年会上阿斯 利康与默沙东制药公司联合宣布了一项聚腺苷二 磷酸核糖聚合酶［poly（adenosine diphosphate￾ribose）polymerase，PARP］抑制剂奥拉帕利 （olaparib）用于携带BRCA基因突变的转移性胰 腺癌患者维持治疗的Ⅲ期临床试验结果。研究 者选取了以铂类药物为基础进行一线化疗且肿 瘤无进展的转移性胰腺癌患者进行研究，共纳 入154例患者，其中92例接受olaparib治疗，62例 接受安慰剂治疗。结果显示，接受olaparib治疗 组的中位无进展生存期明显优于安慰剂组（7.4 个月 vs 3.8个月，P=0.004）［45］。尽管在总生 存期方面，二者差异并无统计学意义（18.9个月 vs 18.1个月，P=0.68），并且携带这一基因突 变的群体相对有限，但这一结果还是给苦苦探 索胰腺癌靶向治疗的人们带来了巨大的鼓舞。 在最新公布的美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）临床 指南（2020.V1）中，olaparib也被推荐用于携带 BRCA基因突变转移胰腺癌患者的维持治疗，并 且建议对于所有确诊为胰腺癌的患者均应进行 基因检测［46］。在最近的一项研究中，来自美国 MD Anderson癌症中心的Goldstein等［47］设计了 一个包含263个基因的队列对133例转移性胰腺 癌患者进行测序，结果发现，携带DNA损伤修 复基因（ATM、BRCA1/2、CDKN2A、CHEK2、 ERCC4和PALB2）突变的患者，其总生存期明显 优于不携带基因突变的患者（16.8个月 vs 9.1个 月，P=0.03）；而与之相反，携带有其他有害基 因突变的患者其总生存期则更短。研究同时也证 实乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌家族史与患者DNA 损伤修复基因突变相关，并且往往提示更好的 生存率。由此我们也可以预期随着PARP抑制剂 olaparib在胰腺癌治疗中的应用，携带DNA损伤 修复基因突变的胰腺癌患者的生存期将会进一步 得到改善。 Kras突变是胰腺癌中最常见的一种突变类 型，丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）-磷脂酰肌醇3-激酶 （phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）-AKT是 其主要的信号转导通路，然而却一直没有相应的 靶向抑制剂可用于临床，其中一个重要原因是快 速出现的耐药现象。Ponz-Sarvise等［48］通过胰腺 癌基因工程小鼠和胰腺类器官模型对抑制MEK 和AKT信号通路后体内发生的变化进行研究， 发现胰腺癌组织中ERBB2和ERNBB3的磷酸化明 显增加，而在正常胰腺组织中则无明显变化；进 一步研究发现，使用全ERBB抑制剂联合MEK抑 制剂可使小鼠肿瘤组织快速消退。上述结果虽然 还需要临床试验的进一步证实，但强烈地提示 全ERBB抑制剂联合MEK拮抗剂改善胰腺癌患者 预后的可能。SMAD4也是胰腺癌中常见的突变 类型之一，近期Liang等［49］研究发现，胰腺癌 中SMAD4的突变状态可以影响TGF-β1诱导的细 胞自噬从而影响胰腺癌细胞的生物学特性。在 SMAD4阳性的胰腺癌细胞中，TGF-β1诱导的自 噬可以通过减少SMAD4的核异位来促进其增殖并 抑制迁移；而相反，在SMAD4阴性的胰腺癌细胞 中TGF-β1诱导的自噬可通过调节MAPK/ERK通 路来抑制其增殖和促进迁移。并且胰腺癌组织中 TGF-β1的表达与LC3B呈正相关，而LC3B高表达 与SMAD4阴性胰腺癌患者预后较差相关。上述研 究可以帮助我们更好地理解胰腺癌的分子分型， 并为其精准靶向治疗提供理论依据，特别是对