免疫文联物也可用于肿密治疗。标记了大量高能核素的抗肿瘤单克隆抗体与肿密细跑结合后，可以通过辐射损伤杀死配细抱及其周围的肿密细 抱。此技术又称为放射免疫治疗(radiommu hpy）)。放射性免疫交联物在临床种密的诊断与治疗上有广阀的应用前景，是目前钟糯导向 诊断与治疗的一个十分活跃，并富有成果的领域。 目前，基因重细抗体与基因重组免疫毒素都已研究成功，并在实验研究中取得了好的效果，这为大规模地生产各种单克隆抗体和导向药物 莫定了基础。 (但)细胞因子及细胞因子活化的免疫细胞 1.细胞因子细胞因子是机体免疫细胞和一些非免疫细胞产生的一组具有广泛生物活性的异质性肽类调节因子，包括：@白细胞介素 (LS);②集落刺激因子(CSF);④干扰素(IFN):④肿瘤坏死因子(TNF):③转化生长因子(TGF):③小分子免疫肽，如转移因 子、胸腺肽等。各种细胞因子的生物学功能，请参考第六章，它们的临床治疗，目前主要有两个方面： ()促进造血与免疫功能重建：在放射性骨髓损伤，肿瘤放疗及化疗后以及骨髓移植后，机体的免疫功能十分低下，极易受细菌、病毒及 其他致病因子的感染。大多数细跑因子除作用于成熟的免疫细胞，参与免疫应答的调节外，还具有促进骨髓干细跑增殖、分化心及促进T细胞 在胸腺内发育的作用。如各各CSF、EP0、儿-3.L-6,I儿-7.L-9.干细孢因子(SCF)等都可刺激不同的造血干细胞的增殖分化，不同细胞 因子之间可协同促进造血与免疫功能的重建。 (2)恶性肿粽的治疗：一些细胞因子，如TF本身就有杀肿粽细胞作用。但大多数细抱因子本身并不能杀伤肿编细跑，但可通过增强免疫 系统的功能来抑制肿密的生长。L2、L4、L6、「Ny等都有这种作用。但细胞因子单独应用。需大剂量，毒副作用强，因此日前认为细胞 因子联合应用或细胞因子与抗钟含药物联合应用，可以提高肿密的治疗效果，减少副作用。 2。细跑因子活化免疫细胞细胞因子种瘤治疗中的另一种方法是通过体外与免痘细孢共育，以使这些细胞活化，然后再回输入击者体内，进 行过继免疫细胞疗法，在这方面研究得最多的是淋巴细胞激活的杀伤细胞(ymphokine activated killeree,LAK)和种瘤浸润淋巴细胞 (1 umor infirating lymphocyte,.TIL)·LAK是从钟密患者外周血中分离的单个核细跑，在体与L.2共育，使之活化并增殖后，回输入病人体 内，可抑制肿密生长。TL是从手术切除的患者种密组织中分离出来的淋巴细胞，它们在体外经L2活化并增殖后，再回输入患者体内，具有 比LAK细跑史强的杀钟容活性。L小K和TIL回输体内后，必需同时应用大剂量的L2才能维持其活性。据国外报道，大约有20%~30%的患者 对这种过继转移免疫细陶疗法有效，其中以黑色素窑和青癌最为敏感.我国用胎牌和胎胸骤细胞经体外L,2活化后，进行了过继转移治疗肿瘤 也取得了相同的治疗效果。 (四)肿瘤疫苗 肿密疫苗与传统疫苗在概念上不同，它主要不是用于肿瘤的预防，而是通过瘤苗的接种来刺激机体对肿瘤的免疫应答来治疗肿摇。由于人 肿粽相关抗原的免疫原性很弱，不足以有效地刺激机体的免疫应答，因此单纯用自身或同种钟容细胞作瘤苗治疗钟粽的效果不好。用肿糯细胞 卡介苗等佐剂联合应用，能提高免疫应答效果，在一些晚期种溶患者取得了一定的治疗效果，说明用肿瘤疫苗激发机体的抗肿容免疫应答是完 全可能的. 目前，冲瘤疫苗主要有二类：第一类对肿窄抗原表位性质的研究，导致了种瘤分子疫苗的产生，具有肿瘤抗原决定基的肽疫苗和多糖陵苗 已在研制，有的已在临床试用。此外，利用某种抗独特型抗体个有抗原内影像的特点，研制肿瘤独特型疫苗的工作也在进行中，第二类，确定 了抗种密免疫应答的主要效应细胞是TC细胞，导致了基因转染的种舞细跑疫苗的出现。TC细胞识别种密表面的肽抗原(peptide)与MHCI类 分子的复合物，必需要有第二信号才能活化。这个第二信号可以由TC细跑表面的CD28分子与粘附分子B7的结合来提供。B7分子主要存在于活 化的B细胞和抗原呈递细胞表面。在通常性况下，肿细胞合成的胞内抗原经胞内降解、处理后，形成的肿会肽抗原与MHI类分子结合后，共 表达于离细胞表面。其表面的肽抗原MHC1类分子复合物被TC细胞识别，同时其表面B7分子也与TC细胞的CD28分子结合，这样TC细跑就可 被活化，从而杀伤带有该肽抗原的肿瘤细胞。大多数肿瘤细胞由于没有B7分子，因此肿奢细胞虽具有肽抗原与MHC1类分子的复合物，但由于 不能提供第二信号，所以不能活化TC细孢，如果用B7分子的基因转染种密细胞，使之表达膜B7分子则这种肿密细跑就可以直接活化TC细胞， 并其杀伤。因此B7分子又为共制赏因子costimul3 tine fact0】此外用L2.L.4.L6 等基因转的肿密细本身可以分 这此细跑因子，导致抗钟容兔疫应答的产生.。实验研究发现，接种了这种工程化的肿细跑后，原先已生长的本（Pr)野生型钟细 胞也开始消退：并且以后再接种野生型的肿宿细胞也不再生长，这说明工程化的肿瘤细胞有典型的抗肿疫菌效应。有意义的是，用放射线 将这种工程瘤苗杀伤死后，仍然可以获得相同的抗肿瘤效果。这就为肿瘤疫菌的研制展示了光明的前景 在疾病的基因治疗 中，肿瘤的基因治疗是后起，然而进展极为迅速的领域。与其他体细胞基因治疗相比 肿瘤细孢作为基因治疗的细 ，有两个优越性：其 亚性 到的较特 而标志 相关抗原 目的其用的 异向转染： 宿细胞是基因治疗要消灭的把子（这与其它体细跑基因治行 校单纯。所以少难以 的后果，较为安全.目 如P53等 我了 义造的时 最有希望的是 制，易于达到治疗目的。目前困难之处在 有我 目前来的办 L细胞 本身 守此工 残存的肿 并有报告 这种 因治疗的关键无 学识 对此目前 免疫治疗作为 至今已有 进 力免疫抑制剂CsA等发现 它们的临床应用使器移植的面貌发生了革命性的变化：②生物应答调节剂的出现， 大批量生产已导数一代新型的 免疫交联物也可用于肿瘤治疗。标记了大量高能核素的抗肿瘤单克隆抗体与肿瘤细胞结合后，可以通过辐射损伤杀死靶细胞及其周围的肿瘤细 胞。此技术又称为放射免疫治疗（ radiommunotherapy）。放射性免疫交联物在临床肿瘤的诊断与治疗上有广阔的应用前景，是目前肿瘤导向 诊断与治疗的一个十分活跃，并富有成果的领域。 目前，基因重组抗体与基因重组免疫毒素都已研究成功，并在实验研究中取得了好的效果，这为大规模地生产各种单克隆抗体和导向药物 奠定了基础。 （三）细胞因子及细胞因子活化的免疫细胞 1．细胞因子细胞因子是机体免疫细胞和一些非免疫细胞产生的一组具有广泛生物活性的异质性肽类调节因子，包括：①白细胞介素 （ILS）；②集落刺激因子（CSF）；③干扰素（IFN）；④肿瘤坏死因子（TNF）；⑤转化生长因子（TGF）；⑥小分子免疫肽，如转移因 子、胸腺肽等。各种细胞因子的生物学功能，请参考第六章。它们的临床治疗，目前主要有两个方面： （1）促进造血与免疫功能重建：在放射性骨髓损伤，肿瘤放疗及化疗后以及骨髓移植后，机体的免疫功能十分低下，极易受细菌、病毒及 其他致病因子的感染。大多数细胞因子除作用于成熟的免疫细胞，参与免疫应答的调节外，还具有促进骨髓干细胞增殖、分化心及促进T细胞 在胸腺内发育的作用。如各各CSF、EPO、IL-3、IL-6、IL-7、IL-9、干细胞因子（SCF）等都可刺激不同的造血干细胞的增殖分化。不同细胞 因子之间可协同促进造血与免疫功能的重建。 （2）恶性肿瘤的治疗：一些细胞因子，如TNF本身就有杀肿瘤细胞作用。但大多数细胞因子本身并不能杀伤肿瘤细胞，但可通过增强免疫 系统的功能来抑制肿瘤的生长。IL-2、IL-4、IL-6、IFN-γ等都有这种作用。但细胞因子单独应用，需大剂量，毒副作用强，因此目前认为细胞 因子联合应用或细胞因子与抗肿瘤药物联合应用，可以提高肿瘤的治疗效果，减少副作用。 2．细胞因子活化免疫细胞细胞因子肿瘤治疗中的另一种方法是通过体外与免疫细胞共育，以使这些细胞活化，然后再回输入患者体内，进 行过继免疫细胞疗法。在这方面研究得最多的是淋巴细胞激活的杀伤细胞（lymphokine activated killercell,LAK）和肿瘤浸润淋巴细胞 （tumor infiltrating lymphocyte,TIL）。LAK是从肿瘤患者外周血中分离的单个核细胞，在体与IL-2共育，使之活化并增殖后，回输入病人体 内，可抑制肿瘤生长。TIL是从手术切除的患者肿瘤组织中分离出来的淋巴细胞，它们在体外经IL-2活化并增殖后，再回输入患者体内，具有 比LAK细胞更强的杀肿瘤活性。LAK和TIL回输体内后，必需同时应用大剂量的IL-2才能维持其活性。据国外报道，大约有20%～30%的患者 对这种过继转移免疫细胞疗法有效，其中以黑色素瘤和肾癌最为敏感。我国用胎脾和胎胸腺细胞经体外IL-2活化后，进行了过继转移治疗肿瘤 也取得了相同的治疗效果。 （四）肿瘤疫苗 肿瘤疫苗与传统疫苗在概念上不同，它主要不是用于肿瘤的预防，而是通过瘤苗的接种来刺激机体对肿瘤的免疫应答来治疗肿瘤。由于人 肿瘤相关抗原的免疫原性很弱，不足以有效地刺激机体的免疫应答，因此单纯用自身或同种肿瘤细胞作瘤苗治疗肿瘤的效果不好。用肿瘤细胞 卡介苗等佐剂联合应用，能提高免疫应答效果，在一些晚期肿瘤患者取得了一定的治疗效果。说明用肿瘤疫苗激发机体的抗肿瘤免疫应答是完 全可能的。 目前，肿瘤疫苗主要有二类：第一类对肿瘤抗原表位性质的研究，导致了肿瘤分子疫苗的产生。具有肿瘤抗原决定基的肽疫苗和多糖疫苗 已在研制，有的已在临床试用。此外，利用某种抗独特型抗体个有抗原内影像的特点，研制肿瘤独特型疫苗的工作也在进行中。第二类，确定 了抗肿瘤免疫应答的主要效应细胞是TC细胞，导致了基因转染的肿瘤细胞疫苗的出现。TC细胞识别肿瘤表面的肽抗原（peptide）与MHCⅠ类 分子的复合物，必需要有第二信号才能活化。这个第二信号可以由TC细胞表面的CD28分子与粘附分子B7的结合来提供。B7分子主要存在于活 化的B细胞和抗原呈递细胞表面。在通常性况下，肿瘤细胞合成的胞内抗原经胞内降解、处理后，形成的肿瘤肽抗原与MHCⅠ类分子结合后，共 表达于瘤细胞表面。其表面的肽抗原-MHCⅠ类分子复合物被TC细胞识别，同时其表面B7分子也与TC细胞的CD28分子结合，这样TC细胞就可 被活化，从而杀伤带有该肽抗原的肿瘤细胞。大多数肿瘤细胞由于没有B7分子，因此肿瘤细胞虽具有肽抗原与MHCⅠ类分子的复合物，但由于 不能提供第二信号，所以不能活化TC细胞。如果用B7分子的基因转染肿瘤细胞，使之表达膜B7分子则这种肿瘤细胞就可以直接活化TC细胞， 并被其杀伤。因此，B7分子又称为共刺激因子（costimulating factor）。此外，用IL-2、IL-4、IL-6、IFN-γ等基因转染的肿瘤细胞本身可以分 泌这此细胞因子，导致抗肿瘤免疫应答的产生。实验研究发现，接种了这种工程化的肿瘤细胞后，原先已生长的亲本（parent）野生型肿瘤细 胞也开始消退；并且以后再接种野生型的肿瘤细胞也不再生长，这说明工程化的肿瘤细胞具有典型的抗肿瘤疫苗效应。有意义的是，用放射线 将这种工程瘤苗杀伤死后，仍然可以获得相同的抗肿瘤效果。这就为肿瘤疫苗的研制展示了光明的前景。 （五）肿瘤基因治疗 在疾病的基因治疗中，肿瘤的基因治疗是后起，然而进展极为迅速的领域。与其他体细胞基因治疗相比，肿瘤细胞作为基因治疗的靶细 胞，具有两个优越性：其一，恶性肿瘤细胞有易识别的、较特异的表面标志（肿瘤相关抗原），因此易于体内目的基因的导向转染；第二，肿 瘤细胞是基因治疗要消灭的靶子（这与其它体细胞基因治疗的目的不同），目标较单纯，所以较少难以预测的后果，较为安全。目前肿瘤基因 治疗可考虑的目的基因有：①抗癌基因，如P53等；②癌基因反义链；③药物敏感基因；④细胞因子基因。转染了P53基因和癌基因反义链的肿 瘤细胞，其恶性表型明显受控，出现逆转为正常细胞的征象。但肿瘤细胞是由于多基因突变的结果，单一基因的纠正前景并不看好。目前公认 最有希望的是细胞因子基因治疗。因为细胞因子基因转染的肿瘤，可通过激活免疫系统来杀死肿瘤细胞，不必考虑肿瘤细胞本身恶性变的机 制，易于达到治疗目的。目前困难之处在于如何将细胞因子基因在体内导向转染肿瘤细胞，这在目前还没有很理想的方法。目前采取的办法是 在体外用细胞因子转染TIL细胞，使之本身能分泌细胞因子，，如IL-2等，然后将此工程化的TIL细胞回输体内，希望它能识别肿瘤细胞，并通 过活化免疫系统来杀伤转移的或残存的肿瘤细胞。目前用TNF和IL-2基因转染的TIL细胞治疗晚期人黑色素瘤的临床试验已经开始，并有报告 取得明显疗效。这种“体外-体内”（ev-vivo）法基因治疗的关键是基因运载细胞（ITIL细胞）能否特异识别肿瘤细胞，对此目前还有争论。 免疫治疗作为一种疾病治疗手段，至今已有一个多世纪，只是在近20年才取得突破性的进展，这主要表现在两个方面：①选择性较好的强 力免疫抑制剂CsA等发现，它们的临床应用使器官移植的面貌发生了革命性的变化；②生物应答调节剂的出现，大批量生产已导致一代新型药