免疫治疗(immunotherapy)至少已有百多年的历史，近十多年来，由于单克隆抗体技术的发展以及基因治疗和重组细跑因子疗法的兴 起，免疫治疗已逐渐发展成为 一是免疫调节，即用物理、化学和生物学 的性时奥裹的作用转点格奥度洛疗分为隐感物 (表211) 疫治疗的分类 统产 第一节免疫增强药物及免疫增强疗法 免降包括免夜制消。过免疮和疫雷律。免刺别疗法即应用免疮到激剂发免疫系统而达到免疫功能的目的：过蝶鱼治 疗即用同种异体的淋巴细输始受者，使受者的免疫功能得到朴偿 ,免疫重往是通过胚胎肝或骨随干细狗移植，用于治疗原发性和维发性免疫 陷病这些具有免疫增强作用的制剂称为免疫增强剂 一、免疫增强剂 目前已知具有免疫增强作用的药物主要有以下几类 (一）化学制剂 些化学制剂具有明显的免疫刺激作用，如左旋咪唑 多聚核苷酸，西珠替丁，异丙稀酪研等都能通过不同的方式刺激机体的免度功能 其中左旋咪唑和西咪替丁是研究得比较多的免夜增强药物， 1.左旋咪唑(ev0 mis©)原为一种驱虫药，70年代发现貝有免疫增强作用。其作用方式是刺激吞噬细抱的吞噬功能：促进T细胞产生 2等细胞因子，增强K细抱的活性等。左旋咪唑对免疫功能低下的机体具有较好的免疫增强作用，对正常的机体作用不明显。 2.西咪替丁(cmedne)是一种组胺洁抗剂，可与组酸2(H☑)受体结合，竞争性地抑制组胺的作用，临床主要用于円及十二指肠溃玩 治疗。80年代初，由于发现TS细跑表面具有H2受体：组胺与TS细胞的H2受体结合后，可使TS细孢活化而抑制机体的免疫功能。西味替丁通过 与TS细胞的H2受体结合，可以阻止组胺对TS细胞的活化作用，从而增强机体的免疫功能。研究表明，西味替丁可以增强正常或免疫缺损小鼠 的免疫功能，并能明显抑制肿瘤的生长。 左旋咪唑和西咪替丁都有临床应用治疗种控的报道。 3,isoprinosin心(ISO)为人工合成的免疫调节剂.体外实验表明，1S0能促进免疫功能，如T细跑增殖，活化T细跑花环形成及活化巨噬细 抱。在组织培养中可抑制DNA和RNA病毒的复制，这些病毒包括单纯疱疹病毒，腺病毒，牛痘病毒(DNA病毒)。和脊随灰质炎病毒，A及B 型流感病毒，鼻病毒，ECHO病毒和东方马脑炎病毒(RNΛ病毒)，体内试验证实有增强细胞介导的免疫反应且具有抗病毒感染作用，临床效 应证实，1S0可明显缩短大多数病毒性疾病的病程，显著减轻临床症状，这些病毒性疾病包括流感病毒感染。鼻病毒感染，唇及外阴疙疹，带 状瓶疹病毒感染，病毒性肝炎，风疹和病毒性耳炎。此外，由于ISO的免疫调节作用和抗HV活性，可能在ADS的治疗中有一定疗效。 (仁)微生物制剂 微生物以及从微生物提出的某些成分具有非特异地刺激免疫功能的作用，研究和应用比较多的有： 1.卡介苗(BCG)卡介菌为牛型结核杆菌的减毒活疫菌，原用于结核病的预防接种，后发现它具有强的非特异免疫刺激作用。卡介苗 可活化巨碳细胞：促进L1、L-2.L4.TF等多种细胞因子的产生；增强K细胞和K细孢的活性。卡介苗目前已用于多种肿瘤的免疫治 疗，其中膀跳癌术后，用卡介苗灌注防止肿瘤复发具有肯定的效果。此外，卡介苗也应用于黑色素瘤。白血病的治疗取得一定的治效。卡介苗 的有效成分是其细胞壁成分、孢壁酥二肽。 2.短小棒状杆菌短小棒状杆菌是一种革兰氏阳性小型棒状杆菌，可以非特异地刺激机体免疫功能，临床局部射治疗黑色索瘤有一定疗 效。其作用方式主授是活化巨噬细跑，促进山、儿2等细胞因子的产生。短小棒状杆菌有发热。头痛。恶心、呕吐等副作用。与其他化疗药 物联合应用治疗肿格，可减少剂量，提高治疗效果。 3.微生物提取物一些细菌和真菌，尤其食用菌如吾茹，灵芝等的多糖成分，有明显的非特异免疫刺激作用，可以促进淋巴细胞的分裂 增殖井产生多种细胞因子。目前一些真菌多桔已在临床应用，作为传染病和恶性肿瘤的蜡助治疗药物， 4.中药及其有效成分许多药物植物，如黄芪、人参、枸杞子、刺五加等都有明显的免疫刺激作用。一些中药方剂，从中药中提取的多 塘，如黄芪多塘、枸杞子多糖、刺五加多糖等发现具有增加抗体产生，促进L2、1L-3、FN等细胞因子的分池，明显地提高机体的细胞免疫 和体液免疫功能及抗衰老的作用。 二、免疫增强药物的适应症和副作用 过性发热等
免疫治疗（immunotherapy）至少已有百多年的历史。近十多年来，由于单克隆抗体技术的发展以及基因治疗和重组细胞因子疗法的兴 起，免疫治疗已逐渐发展成为一门崭新的学科-免疫治疗学。免疫治疗包括两方面的内容，一是免疫调节，即用物理、化学和生物学手段调节机 体的免疫功能，使原有的免疫功能增强或减弱；二是免疫重建，即将免疫功能正常个体的造血干细胞或淋巴细胞移植给患有免疫功能缺陷的个 体，使后者的免疫功能正常全部或部分得到恢复。根据治疗的性质和对免疫系统的作用特点，可将免疫治疗分为免疫增强和免疫抑制两大类 （表21-1）。 表21-1 免疫治疗的分类 治疗剂 免疫增强疗法 免疫抑制疗法 化学制剂 左旋咪唑、噻米替啶，多聚核苷酸、乙氨酮、乙丙酯肌苷、二乙二硫氨甲酸 烷化剂抗代谢药、皮质激素、亚黄酰吡啶、环磷酰胺、硫唑嘌呤 微生物制剂 卡介苗，胞壁酰二肽、短小棒状杆菌、多糖类 环孢素A，抗生素类、FK-506，优青糖苷 免疫系统产物 iRNA,胸腺，免疫球蛋白，细胞因子， 抗淋巴细胞球蛋白（ALG），多克隆抗体或单克隆抗体-毒素偶联物，细胞因子-毒素 其它 中草药，骨髓细胞，胚脂肝，胸腺移植 射线照射，胸导管引流，血浆交换疗法，切除扁桃体，淋巴结，脾，胸腺 第一节 免疫增强药物及免疫增强疗法 免疫增强包括免疫刺激、过继免疫和免疫重建。免疫刺激疗法即应用免疫刺激剂激发免疫系统，而达到增强免疫功能的目的；过继免疫治 疗即用同种异体的淋巴细胞输给受者，使受者的免疫功能得到补偿。免疫重建是通过胚胎肝或骨髓干细胞移植，用于治疗原发性和继发性免疫 缺陷病。这些具有免疫增强作用的制剂称为免疫增强剂。 一、免疫增强剂 目前已知具有免疫增强作用的药物主要有以下几类： （一）化学制剂 一些化学制剂具有明显的免疫刺激作用，如左旋咪唑、多聚核苷酸、西咪替丁、异丙酯骼酐等都能通过不同的方式刺激机体的免疫功能。 其中左旋咪唑和西咪替丁是研究得比较多的免疫增强药物。 1．左旋咪唑（levomisole）原为一种驱虫药，70年代发现具有免疫增强作用。其作用方式是刺激吞噬细胞的吞噬功能；促进T细胞产生IL- 2等细胞因子，增强NK细胞的活性等。左旋咪唑对免疫功能低下的机体具有较好的免疫增强作用，对正常的机体作用不明显。 2．西咪替丁（cimetidine）是一种组胺拮抗剂，可与组胺2（HZ）受体结合，竞争性地抑制组胺的作用，临床主要用于胃及十二指肠溃疡 治疗。80年代初，由于发现TS细胞表面具有H2受体；组胺与TS细胞的H2受体结合后，可使TS细胞活化而抑制机体的免疫功能。西咪替丁通过 与TS细胞的H2受体结合，可以阻止组胺对TS细胞的活化作用，从而增强机体的免疫功能。研究表明，西咪替丁可以增强正常或免疫缺损小鼠 的免疫功能，并能明显抑制肿瘤的生长。 左旋咪唑和西咪替丁都有临床应用治疗肿瘤的报道。 3. isoprinosine （ISO）为人工合成的免疫调节剂。体外实验表明，ISO能促进免疫功能，如T细胞增殖，活化T细胞花环形成及活化巨噬细 胞。在组织培养中可抑制DNA和RNA病毒的复制，这些病毒包括单纯疱疹病毒，腺病毒，牛痘病毒（DNA病毒）。和脊髓灰质炎病毒，A及B 型流感病毒，鼻病毒。ECHO病毒和东方马脑炎病毒（RNA病毒）。体内试验证实有增强细胞介导的免疫反应且具有抗病毒感染作用，临床效 应证实，ISO可明显缩短大多数病毒性疾病的病程，显著减轻临床症状，这些病毒性疾病包括流感病毒感染，鼻病毒感染，唇及外阴疱疹，带 状疱疹病毒感染，病毒性肝炎，风疹和病毒性耳炎。此外，由于ISO的免疫调节作用和抗HIV活性，可能在AIDS的治疗中有一定疗效。 （二）微生物制剂 微生物以及从微生物提出的某些成分具有非特异地刺激免疫功能的作用，研究和应用比较多的有： 1．卡介苗（BCG） 卡介苗为牛型结核杆菌的减毒活疫苗，原用于结核病的预防接种，后发现它具有强的非特异免疫刺激作用。卡介苗 可活化巨噬细胞；促进IL-1、IL-2、IL-4、TNF等多种细胞因子的产生；增强NK细胞和K细胞的活性。卡介苗目前已用于多种肿瘤的免疫治 疗，其中膀胱癌术后，用卡介苗灌注防止肿瘤复发具有肯定的效果。此外，卡介苗也应用于黑色素瘤、白血病的治疗取得一定的治效。卡介苗 的有效成分是其细胞壁成分、胞壁酰二肽。 2．短小棒状杆菌 短小棒状杆菌是一种革兰氏阳性小型棒状杆菌，可以非特异地刺激机体免疫功能，临床局部射治疗黑色素瘤有一定疗 效。其作用方式主要是活化巨噬细胞，促进IL-1、IL-2等细胞因子的产生。短小棒状杆菌有发热、头痛、恶心、呕吐等副作用。与其他化疗药 物联合应用治疗肿瘤，可减少剂量，提高治疗效果。 3．微生物提取物 一些细菌和真菌，尤其食用菌如香茹、灵芝等的多糖成分，有明显的非特异免疫刺激作用，可以促进淋巴细胞的分裂、 增殖并产生多种细胞因子。目前一些真菌多糖已在临床应用，作为传染病和恶性肿瘤的辅助治疗药物。 4．中药及其有效成分 许多药物植物，如黄芪、人参、枸杞子、刺五加等都有明显的免疫刺激作用。一些中药方剂，从中药中提取的多 糖，如黄芪多糖、枸杞子多糖、刺五加多糖等发现具有增加抗体产生，促进IL-2、IL-3、IFN-γ等细胞因子的分泌，明显地提高机体的细胞免疫 和体液免疫功能及抗衰老的作用。 二、免疫增强药物的适应症和副作用 免疫增强药物的副作用一般较轻。卡介苗等局部应用的副作用是引起广泛的炎症反应性组织损伤。这种副作用与功能相关，难以避免。口 服副作用较经，但疗效也降低，多糖类药物肌肉注射时有一过性发热等，一般均不影响治疗。 （一）恶性肿瘤
晚期肿瘤病人大多伴有免疫功能素乱，在手术切除肿密后。使用免疫增强药物有利于调整机体的免疫功能，提高机体抗肿密作用减少时 密的复发。在肿糯放疗和化疗以后，机体免疫功能受到明显损害，使用免疫增强药物可以促进机体免疫功能的恢复。目前在肿治疗中应和较 多的免疫增强药物有卡介苗、香茹多糖、多抗甲素等， (仁)免疫缺陷病 先天性免疫缺陷病用免疫增强药物治疗没有明显的疗效。对某些继发性免疫缺陷，应用免疫增强疗法有一定的效果。实验研究发现，刺五 加多糖、枸杞.、当日补血汤等中药都可促进辐射损伤小鼠的免疫功能恢复，加速骨髓移植后造血与免疫功能的重建。在艾滋病的治疗中， 中药方剂取得一定疗效。思者主观症状改善，CD4+T细胞比例上升等， (但)传染病 些感染性疾病，特别是慢性、反复性的病毒感染、真菌感染，往往都与免疫功能素乱有关。应用免疫增星疗法，可以起到明显的辅助治 疗效果，如左旋味唑在治疗儿童上呼吸道反复感染，复发性疱疹性口腔炎等都有较好的效果。 第二节免疫抑制剂及免疫抑制疗法 一、免疫抑制剂 目前发现的月有免夜抑制作用的药物主要有以下几坐 用于免疫抑制治疗的化学制剂大部分来源于抗肿春物，主要有烷化齐剂和抗代谢药二大类 1,烷化剂常用的烷化剂包括氨芥、苯丁酸氨芥、环磷酰胺等，它们的作用主要是玻坏DN八的结构，从而阻断其复制，导致细胞死亡，因 处干增殖中的细胞对棕化剂刻出较感。工B细跑被抗原活化后，讲入分化阶段对化剂的作用他较敏感。因此可以达到抑制疫应 答的作用。在化剂中 因此在活当剂量 可以明显抑制抗体的产生。T细胞的 的成性 同 主要用于器移植和自身免 2.抗代谢药用于免疫制的抗代谢药主要有原哈和遮定的类似物，以及叶酸结抗剂二大类，前者如硫唑喷，主要通过于干扰DN复制 而起作用：后者有氨甲蝶哈等，主要通过干扰蛋白质合成起作用。硫唑岭对淋巴细胞作用有较强的选择性抑制作用，因此在器官移植中应用 较多 证的 作用 、中性料 细 反应 。在器官移植 赫皮质激素也是常用的免 抑制剂 三)代产物 陆续发现一些真菌的代谢产物具有选择性较好的强免疫机 生 不孢素A和FK 06。它们的临床应用极大推动了 nA,CsA)CsA是从真菌培养液中分离出来的 -种只含1个冥 形多 ,对细 ,尤其是TH细有较好的 选择性抑 对其他 对较 很好的疗 色疫扣 法大生产 得重大社会 经济效 目前已有很多 入的研究，在此不 0年代发现 种大环丙酯抗生素，由士壤真菌产生。与C3一样，FK506也可选择性地作用于T细胞，且作用 用因 6的作用机制 1-2、1L-3.FNy等细跑因子的产生；抑制L-2受体的表达 中药及其有效成分 些中药具有不同程度的免抑制作用。目前我四研究开发的雷公藤多甙是效果较为肯定的免抑制剂。实验研究证明，雷公藤多甙能明 显抑制小鼠的细免疫和体液免疫功能，能延长皮肤、心、等移植物的存活时 在骨髓移植中能降低GVHR的强度：在临床应用治疗 炎、红货狼疮、类风湿关节类等都取得明显疗效，且无明显毒到作用，因此是一种有前途的免疫抑制药。雷公等制剂与其它免疫抑制剂联用可 能会有更好的效果。其他一些中药如川、当归等也有报道可抑制免疫应答，但剂量关系很大，不的剂量可有免疫增强和抑制二种作用，故 临床应用效果难以肯定， 二、免疫抑制药物的适应症和副作用 免疫抑制药物大多具有明显的毒副作用，主要是骨髓抑制，肝、肾毒性等。C八无明显骨髓抑制作用是其优点，但肝、肾毒性较大，长期 使用病人不易承受。由于免疫抑制药物的作用是非特异的，所以可导致机体免疫功能的下降，病原微生物感染增加，长期应用可能提高肿瘤发 病率。 由于已开发出了具有强力免疫抑制的药物，免疫抑制疗法在临床治疗上的重要性和效果，都远较免疫增强疗法令人印象深刻。目前，免疫 抑制疗法主要应用于： (一)抗移植排斥
晚期肿瘤病人大多伴有免疫功能紊乱，在手术切除肿瘤后，使用免疫增强药物有利于调整机体的免疫功能，提高机体抗肿瘤作用，减少肿 瘤的复发。在肿瘤放疗和化疗以后，机体免疫功能受到明显损害，使用免疫增强药物可以促进机体免疫功能的恢复。目前在肿瘤治疗中应和较 多的免疫增强药物有卡介苗、香茹多糖、多抗甲素等。 （二）免疫缺陷病 先天性免疫缺陷病用免疫增强药物治疗没有明显的疗效。对某些继发性免疫缺陷，应用免疫增强疗法有一定的效果。实验研究发现，刺五 加多糖、枸杞、当归补血汤等中药都可促进辐射损伤小鼠的免疫功能恢复，加速骨髓移植后造血与免疫功能的重建。在艾滋病的治疗中，一些 中药方剂取得一定疗效。患者主观症状改善，CD4+T细胞比例上升等。 （三）传染病 一些感染性疾病，特别是慢性、反复性的病毒感染、真菌感染，往往都与免疫功能紊乱有关。应用免疫增强疗法，可以起到明显的辅助治 疗效果。如左旋咪唑在治疗儿童上呼吸道反复感染，复发性疱疹性口腔炎等都有较好的效果。 第二节 免疫抑制剂及免疫抑制疗法 一、免疫抑制剂 目前发现的具有免疫抑制作用的药物主要有以下几类： （一）化学制剂 用于免疫抑制治疗的化学制剂大部分来源于抗肿瘤物，主要有烷化剂和抗代谢药二大类。 1．烷化剂常用的烷化剂包括氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺等。它们的作用主要是破坏DNA的结构，从而阻断其复制，导致细胞死亡，因 此处于增殖中的细胞对烷化剂比较敏感。T、B细胞被抗原活化后，进入增殖、分化阶段，对烷化剂的作用也较敏感，因此可以达到抑制免疫应 答的作用，在烷化剂中，环磷酰胺的毒性较小，应用最广，它对B细胞有很强抑制作用，因此在适当剂量下可以明显抑制抗体的产生。T细胞的 不同亚类对环磷酰胺的敏感性不同，TS细胞较敏感，TH细胞稍差。目前环磷酰胺主要用于器官移植和自身免疫病的治疗。 2．抗代谢药用于免疫抑制的抗代谢药主要有嘌呤和嘧啶的类似物，以及叶酸拮抗剂二大类。前者如硫唑嘌呤，主要通过于干扰DNA复制 而起作用；后者有氨甲蝶呤等，主要通过干扰蛋白质合成起作用。硫唑嘌呤对淋巴细胞作用有较强的选择性抑制作用，因此在器官移植中应用 较多。 （二）激素 许多激素都可以通过神经-内分泌-免疫网络参与免疫应答的调节。糖皮质激素具有明显的抗炎和免疫抑制作用，对单核-巨噬细胞、中性粒 细胞、T、B细胞均有较强的抑制作用，因此在临床广泛应用于抗炎及各型超敏反应性疾病和治疗。在器官移植中，糖皮质激素也是常用的免疫 抑制剂。 （三）真菌代谢产物 70年代后期起，陆续发现一些真菌的代谢产物具有选择性较好的强免疫抑制作用，主要有环孢素A和FK-506。它们的临床应用极大推动了 器官移植的发展。 1．环孢素A（cyclosporinA,CsA） CsA是从真菌培养液中分离出来的一种只含11个氨基酸的环形多肽。对T细胞，尤其是TH细胞有较好的 选择性抑制作用，而对其他的免疫细胞的抑制作用则相对较弱，因此在抗器官移植排斥中取得了很好的疗效；也用于自身免疫病的治疗，因此 是一种具有很高临床使用价值的免疫抑制剂。目前已用人工合成的方法大量生产，取得重大社会、经济效益。CsA可通过多种途径抑制T细胞 的功能，其作用机制较复杂，目前已有很多深入的研究，在此不再赘述。 2．FK-506 FK-506是80年代发现的一种大环丙酯抗生素，由土壤真菌产生。与CsA一样，FK-506也可选择性地作用于T细胞，且作用比 CsA强10～200倍。FK-506与CsA合用具有明显的协同作用。目前FK-506已在临床器官移植中应用，取得了很好的效果。FK-506的作用机制也 较复杂，目前发现它可明显抑制IL-2、IL-3、IFN-γ等细胞因子的产生；抑制IL-2受体的表达。 （四）中药及其有效成分 一些中药具有不同程度的免疫抑制作用。目前我国研究开发的雷公藤多甙是效果较为肯定的免疫抑制剂。实验研究证明，雷公藤多甙能明 显抑制小鼠的细胞免疫和体液免疫功能，能延长皮肤、心、肾等移植物的存活时间，在骨髓移植中能降低GVHR的强度；在临床应用治疗肾 炎、红斑狼疮、类风湿关节类等都取得明显疗效，且无明显毒副作用，因此是一种有前途的免疫抑制药。雷公藤制剂与其它免疫抑制剂联用可 能会有更好的效果。其他一些中药如川芎、当归等也有报道可抑制免疫应答，但剂量关系很大，不同的剂量可有免疫增强和抑制二种作用，故 临床应用效果难以肯定。 二、免疫抑制药物的适应症和副作用 免疫抑制药物大多具有明显的毒副作用，主要是骨髓抑制，肝、肾毒性等。CsA无明显骨髓抑制作用是其优点，但肝、肾毒性较大，长期 使用病人不易承受。由于免疫抑制药物的作用是非特异的，所以可导致机体免疫功能的下降，病原微生物感染增加，长期应用可能提高肿瘤发 病率。 由于已开发出了具有强力免疫抑制的药物，免疫抑制疗法在临床治疗上的重要性和效果，都远较免疫增强疗法令人印象深刻。目前，免疫 抑制疗法主要应用于： （一）抗移植排斥
器官移植的主要障碍是移植排斥，目前尚无有效的诱导免疫耐受的方法，因此免疫抑制药物的应用是器官移植成功的关键搭施之一，免疫 抑制药物在器官移植中应用详见第二十章， (二)变态反应性疾病 机体对变原的免疫应答，可导致变态反应性疾病的发生，抑制免疫应答可以控制变态反应强度，缓解症状。临床上严重的型超敏反应发生 时，用激素治疗可取得明显疗效.，治疗变态反应一般不使用环磷酰胺，Cs等强力免疫抑制药。 (但)自身免疫病 一些自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、红斑狼疮以及肾病综合症等用免疫抑制药物治疗能明显改善症状，抑制病程发展，临床使用较多 的免疫抑制药主要是激索。近来我国使用雷肥藤制剂治疗肾炎。红斑狼疮和类风湿关节炎都取得明显效果，少数报道应用CsA和环磷酰胺治疗 自身免疫病也有明显效果。 (四)感染性炎症 在细菌性炎症过程中，中性粒细胞的浸润及大量炎症介质的释放，会引起组织的严重损伤。免疫抑制药物可抑制炎症反应的强度。减轻反 应症状；与有效抗生素配合应用，有利于炎症的控制。临床应用较多的是激素，如强的松等。应用激素控制细菌性炎在应注意与抗菌药物合 用，以免感染扩散 第三节生物应答调节与免疫治疗 一、生物应答调节剂的概念 早已发现，机体对抗原的特异免疫功能可以过抗体或免疫细转移给其他个体，称为被动免疫疗法，或过继免疫疗法(d©p。 近 年立 重要进展， 是确认为免疫系统 跑、免疫分子 价值的 范王 difisr..BRM的报 目 的 日前 兄看，BRM主要是指 免疫系统的成分和免应答的产物，它们从器宫到基因种类很 念的应用 一个大的新型药物系统，在多种疾病的免破治疗上起重要作用 二、生物应答调节剂的种类及生物学功能 (一)遗血干细胞与胸腺 切免疫细胞都来自于造血干细胞，造血干细胞移植是免疫器官的移植。用于移植的造血干细胞主要来自于骨髓和胚肝细孢，造血干细胞 移植可重建受者的造血与免疫功能，在临床具有重要的治疗价值。目前，骨髓和胎移植已是治疗各种血液系统疾病、遗传病、放射病以及某些 免疫缺陷病的重要手段。 胸腺是T细胞分化、成熟的重要免疫器宜。陶腺移植已被用于治疗由于先天胸发不良的免疫缺陷患者 (二)单克隆抗体与导向药物 1.单克隆抗体(monoclonal antibody,McAb)抗体作为免疫治疗的生物制剂，在临床应用已有一个世纪。长期以来，抗体主要来自于经抗 原免疫的异种劝物（如马）的血清。由于一种抗原（如细菌）有多个不同的抗原决定基，每一个抗原决定基都可以被一个B细孢克降所识别。 并产生出针对它的抗体，因此这种异种免疫血清中含明的抗体是多克降抗体(polyclonalantibody)。多克隆抗体的一个明显缺点是特异性较 差。针对一个抗原的多克隆抗体与其他抗原发生叉反应的现象是很普遍的。用淋巴细胞杂交德技术，已可以大量制备针对任何抗原决定基的单 克隆抗体。其中一些具有治疗价值。如抗T细跑及其亚类的抗CD3、抗CD4、抗CD8单克隆抗体，它们在移植排斥及某些自身免疫病的应用 中，已取得了明显的疗效。抗各种细胞表面分子的单克隆抗体，如抗L2受体的单克隆抗体，抗粘附分子的单克隆抗体都有明显的免疫调节作 用，在自身免疫病的治疗，防止肿瘤转移等方面都有重要的使用潜力。 单克隆抗体的另一重要应用是肿瘤治疗。在过去10多年来，抗各种人肿瘤相关抗原的单克隆抗体得到了广泛的研究。目前，针对各种人肿 瘤细胞的单克隆抗体已经大量制备出来，它们都能较特异地识别肿糯细胞，而基本上不与正常组织起反应。抗种瘤单克隆抗体在肿密的诊断及 分型方面是一种有用的工具：但在肿瓷的治疗上，由于大多抗种密单克隆抗体不能直接杀伤肿瘤细胞，所以单独应用肿粽没有明显效果. 2.导向药物(argeteddrug)利用抗肿瘤单克隆抗体特异识别肿密细胞的特点，将它作为导向载体与各种杀伤分子，如毒素、抗癌药物、 放射性核素等，进行化学交联，可以构建成一种对肿宿细胞具有高度特异的强杀伤活性的杂交分子，称为导向药物。抗肿瘤单抗与毒素的交联 物又称免疫毒素(immunotoxin,lm。用于制备IT的毒素主要有：①悟物毒蛋白，这类毒素主要有笔麻毒素(icin),相思子毒素(abrin)以及 苦瓜毒素(mormordin)、商陆抗病击蛋白(PAP)、天花粉蛋白等，它们都可以通过灭活核糖体，阻断蛋白质合成，杀伤肥细胞。②细胞毒 素，主要有白喉外毒索(DT),绿脓杆苗外击索(PE)等。它们主要通过抑制延长因子2阻断蛋白质合成，杀死靶细胞。上述这些毒素都具 有极强的击性，1个分子的蓖麻毒素进入细胞细胞就足以杀死该细胞。因此，免疫毒素是目前研究最多的导向药物。 抗肿瘤单克隆抗体与抗瘟药物的交联物，又称免疫交联物(mmunoconjugate)。用以制备这类导向药物的抗癌药物主要有阿霉素 (adriamycin)、氨甲蝶岭(MTX)等.它们主要通过阻新DNA合成来杀死把细胞，抗癌药物杀细胞作用比毒素低得多，增加抗体分子携带的 药物分子数，可以增强其杀伤活性，但常会导致抗体活性的下降与丧失。这类导向药物的优点是分子较小，同时如有非特异杀伤不会有严重后 果。但由于杀伤力不高。临床应用前疆不被看好， 用于与抗肿密单克降抗体交联的放射性核素主要有125L,131Ⅱ，1111等。这种放射性免疫交联物可用于种密的诊断与治疗。与种瘤细胞结 合的放射性免疫交联物放出的？射线，可以用照像机摄像，获得清渐的钟溶显像。此技术称为放射免疫显像(do1mm noimaging:放射性
器官移植的主要障碍是移植排斥。目前尚无有效的诱导免疫耐受的方法，因此免疫抑制药物的应用是器官移植成功的关键措施之一。免疫 抑制药物在器官移植中应用详见第二十章。 （二）变态反应性疾病 机体对变原的免疫应答，可导致变态反应性疾病的发生。抑制免疫应答可以控制变态反应强度，缓解症状。临床上严重的Ⅰ型超敏反应发生 时，用激素治疗可取得明显疗效。治疗变态反应一般不使用环磷酰胺，CsA等强力免疫抑制药。 （三）自身免疫病 一些自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、红斑狼疮以及肾病综合症等用免疫抑制药物治疗能明显改善症状，抑制病程发展，临床使用较多 的免疫抑制药主要是激素。近来我国使用雷肥藤制剂治疗肾炎、红斑狼疮和类风湿关节炎都取得明显效果。少数报道应用CsA和环磷酰胺治疗 自身免疫病也有明显效果。 （四）感染性炎症 在细菌性炎症过程中，中性粒细胞的浸润及大量炎症介质的释放，会引起组织的严重损伤。免疫抑制药物可抑制炎症反应的强度，减轻反 应症状；与有效抗生素配合应用，有利于炎症的控制。临床应用较多的是激素，如强的松等。应用激素控制细菌性炎症应注意与抗菌药物合 用，以免感染扩散。 第三节 生物应答调节与免疫治疗 一、生物应答调节剂的概念 早已发现，机体对抗原的特异免疫功能可以通过抗体或免疫细胞转移给其他个体，称为被动免疫疗法，或过继免疫疗法（adoptive immunotherapy）。近30年来，免疫学研究的一个重要进展，是确认为免疫系统本身，包括免疫器官、免疫细胞、免疫分子，甚至免疫分子的 基因都是具有重要治疗价值的生物制剂，从而大大地扩展了过继免疫疗法的概念和使用范围。70年代中期单克隆抗体技术的建立，以及80年代 开 始 应 用 基 因 工 程 技 术 生 产 的 各 种 细 胞 因 子 ， 把 免 疫 治 疗 推 向 了 一 个 新 的 阶 段 ， 并 提 出 了 生 物 应 答 调 节 剂 （ biological response modifier,BRM）的概念。目前BRM的概念已被广泛接受，但它本身尚无一个固定的限定范围。从目前这一概念的应用情况看，BRM主要是指 免疫系统的成分和免疫应答的产物，它们从器官到基因种类很多，组成了一个大的新型药物系统。在多种疾病的免疫治疗上起重要作用。 二、生物应答调节剂的种类及生物学功能 （一）造血干细胞与胸腺 一切免疫细胞都来自于造血干细胞，造血干细胞移植是免疫器官的移植。用于移植的造血干细胞主要来自于骨髓和胚肝细胞。造血干细胞 移植可重建受者的造血与免疫功能，在临床具有重要的治疗价值。目前，骨髓和胎移植已是治疗各种血液系统疾病、遗传病、放射病以及某些 免疫缺陷病的重要手段。 胸腺是T细胞分化、成熟的重要免疫器官。胸腺移植已被用于治疗由于先天胸腺发育不良的免疫缺陷患者。 （二）单克隆抗体与导向药物 1．单克隆抗体（monoclonal antibody,McAb）抗体作为免疫治疗的生物制剂，在临床应用已有一个世纪。长期以来，抗体主要来自于经抗 原免疫的异种劝物（如马）的血清。由于一种抗原（如细菌）有多个不同的抗原决定基，每一个抗原决定基都可以被一个B细胞克隆所识别， 并产生出针对它的抗体，因此这种异种免疫血清中含明的抗体是多克隆抗体（polyclonalantibody）。多克隆抗体的一个明显缺点是特异性较 差。针对一个抗原的多克隆抗体与其他抗原发生叉反应的现象是很普遍的。用淋巴细胞杂交瘤技术，已可以大量制备针对任何抗原决定基的单 克隆抗体。其中一些具有治疗价值。如抗T细胞及其亚类的抗CD3、抗CD4、抗CD8单克隆抗体，它们在移植排斥及某些自身免疫病的应用 中，已取得了明显的疗效。抗各种细胞表面分子的单克隆抗体，如抗IL-2受体的单克隆抗体，抗粘附分子的单克隆抗体都有明显的免疫调节作 用，在自身免疫病的治疗，防止肿瘤转移等方面都有重要的使用潜力。 单克隆抗体的另一重要应用是肿瘤治疗。在过去10多年来，抗各种人肿瘤相关抗原的单克隆抗体得到了广泛的研究。目前，针对各种人肿 瘤细胞的单克隆抗体已经大量制备出来，它们都能较特异地识别肿瘤细胞，而基本上不与正常组织起反应。抗肿瘤单克隆抗体在肿瘤的诊断及 分型方面是一种有用的工具；但在肿瘤的治疗上，由于大多抗肿瘤单克隆抗体不能直接杀伤肿瘤细胞，所以单独应用肿瘤没有明显效果。 2．导向药物（targeteddrug）利用抗肿瘤单克隆抗体特异识别肿瘤细胞的特点，将它作为导向载体与各种杀伤分子，如毒素、抗癌药物、 放射性核素等，进行化学交联，可以构建成一种对肿瘤细胞具有高度特异的强杀伤活性的杂交分子，称为导向药物。抗肿瘤单抗与毒素的交联 物又称免疫毒素(immunotoxin,IT)。用于制备IT的毒素主要有：①植物毒蛋白，这类毒素主要有篦麻毒素（ricin）、相思子毒素（abrin）以及 苦瓜毒素（mormordin）、商陆抗病毒蛋白（PAP）、天花粉蛋白等。它们都可以通过灭活核糖体，阻断蛋白质合成，杀伤靶细胞。②细胞毒 素，主要有白喉外毒素（DT），绿脓杆菌外毒素（PE）等。它们主要通过抑制延长因子-2阻断蛋白质合成，杀死靶细胞。上述这些毒素都具 有极强的毒性，1个分子的篦麻毒素进入细胞细胞就足以杀死该细胞。因此，免疫毒素是目前研究最多的导向药物。 抗 肿 瘤 单 克 隆 抗 体 与 抗 癌 药 物 的 交 联 物 ， 又 称 免 疫 交 联 物 (immunoconjugate) 。 用 以 制 备 这 类 导 向 药 物 的 抗 癌 药 物 主 要 有 阿 霉 素 （adriamycin）、氨甲蝶呤（MTX）等。它们主要通过阻断DNA合成来杀死靶细胞。抗癌药物杀细胞作用比毒素低得多，增加抗体分子携带的 药物分子数，可以增强其杀伤活性，但常会导致抗体活性的下降与丧失。这类导向药物的优点是分子较小，同时如有非特异杀伤不会有严重后 果。但由于杀伤力不高，临床应用前景不被看好。 用于与抗肿瘤单克隆抗体交联的放射性核素主要有125Ⅰ、131Ⅰ、111In等。这种放射性免疫交联物可用于肿瘤的诊断与治疗。与肿瘤细胞结 合的放射性免疫交联物放出的γ射线，可以用γ照像机摄像，获得清晰的肿瘤显像。此技术称为放射免疫显像（radioimmunoimaging）；放射性
免疫文联物也可用于肿密治疗。标记了大量高能核素的抗肿瘤单克隆抗体与肿密细跑结合后，可以通过辐射损伤杀死配细抱及其周围的肿密细 抱。此技术又称为放射免疫治疗(radiommu hpy）)。放射性免疫交联物在临床种密的诊断与治疗上有广阀的应用前景，是目前钟糯导向 诊断与治疗的一个十分活跃，并富有成果的领域。 目前，基因重细抗体与基因重组免疫毒素都已研究成功，并在实验研究中取得了好的效果，这为大规模地生产各种单克隆抗体和导向药物 莫定了基础。 (但)细胞因子及细胞因子活化的免疫细胞 1.细胞因子细胞因子是机体免疫细胞和一些非免疫细胞产生的一组具有广泛生物活性的异质性肽类调节因子，包括：@白细胞介素 (LS);②集落刺激因子(CSF);④干扰素(IFN):④肿瘤坏死因子(TNF):③转化生长因子(TGF):③小分子免疫肽，如转移因 子、胸腺肽等。各种细胞因子的生物学功能，请参考第六章，它们的临床治疗，目前主要有两个方面： ()促进造血与免疫功能重建：在放射性骨髓损伤，肿瘤放疗及化疗后以及骨髓移植后，机体的免疫功能十分低下，极易受细菌、病毒及 其他致病因子的感染。大多数细跑因子除作用于成熟的免疫细胞，参与免疫应答的调节外，还具有促进骨髓干细跑增殖、分化心及促进T细胞 在胸腺内发育的作用。如各各CSF、EP0、儿-3.L-6,I儿-7.L-9.干细孢因子(SCF)等都可刺激不同的造血干细胞的增殖分化，不同细胞 因子之间可协同促进造血与免疫功能的重建。 (2)恶性肿粽的治疗：一些细胞因子，如TF本身就有杀肿粽细胞作用。但大多数细抱因子本身并不能杀伤肿编细跑，但可通过增强免疫 系统的功能来抑制肿密的生长。L2、L4、L6、「Ny等都有这种作用。但细胞因子单独应用。需大剂量，毒副作用强，因此日前认为细胞 因子联合应用或细胞因子与抗钟含药物联合应用，可以提高肿密的治疗效果，减少副作用。 2。细跑因子活化免疫细胞细胞因子种瘤治疗中的另一种方法是通过体外与免痘细孢共育，以使这些细胞活化，然后再回输入击者体内，进 行过继免疫细胞疗法，在这方面研究得最多的是淋巴细胞激活的杀伤细胞(ymphokine activated killeree,LAK)和种瘤浸润淋巴细胞 (1 umor infirating lymphocyte,.TIL)·LAK是从钟密患者外周血中分离的单个核细跑，在体与L.2共育，使之活化并增殖后，回输入病人体 内，可抑制肿密生长。TL是从手术切除的患者种密组织中分离出来的淋巴细胞，它们在体外经L2活化并增殖后，再回输入患者体内，具有 比LAK细跑史强的杀钟容活性。L小K和TIL回输体内后，必需同时应用大剂量的L2才能维持其活性。据国外报道，大约有20%~30%的患者 对这种过继转移免疫细陶疗法有效，其中以黑色素窑和青癌最为敏感.我国用胎牌和胎胸骤细胞经体外L,2活化后，进行了过继转移治疗肿瘤 也取得了相同的治疗效果。 (四)肿瘤疫苗 肿密疫苗与传统疫苗在概念上不同，它主要不是用于肿瘤的预防，而是通过瘤苗的接种来刺激机体对肿瘤的免疫应答来治疗肿摇。由于人 肿粽相关抗原的免疫原性很弱，不足以有效地刺激机体的免疫应答，因此单纯用自身或同种钟容细胞作瘤苗治疗钟粽的效果不好。用肿糯细胞 卡介苗等佐剂联合应用，能提高免疫应答效果，在一些晚期种溶患者取得了一定的治疗效果，说明用肿瘤疫苗激发机体的抗肿容免疫应答是完 全可能的. 目前，冲瘤疫苗主要有二类：第一类对肿窄抗原表位性质的研究，导致了种瘤分子疫苗的产生，具有肿瘤抗原决定基的肽疫苗和多糖陵苗 已在研制，有的已在临床试用。此外，利用某种抗独特型抗体个有抗原内影像的特点，研制肿瘤独特型疫苗的工作也在进行中，第二类，确定 了抗种密免疫应答的主要效应细胞是TC细胞，导致了基因转染的种舞细跑疫苗的出现。TC细胞识别种密表面的肽抗原(peptide)与MHCI类 分子的复合物，必需要有第二信号才能活化。这个第二信号可以由TC细跑表面的CD28分子与粘附分子B7的结合来提供。B7分子主要存在于活 化的B细胞和抗原呈递细胞表面。在通常性况下，肿细胞合成的胞内抗原经胞内降解、处理后，形成的肿会肽抗原与MHI类分子结合后，共 表达于离细胞表面。其表面的肽抗原MHC1类分子复合物被TC细胞识别，同时其表面B7分子也与TC细胞的CD28分子结合，这样TC细跑就可 被活化，从而杀伤带有该肽抗原的肿瘤细胞。大多数肿瘤细胞由于没有B7分子，因此肿奢细胞虽具有肽抗原与MHC1类分子的复合物，但由于 不能提供第二信号，所以不能活化TC细孢，如果用B7分子的基因转染种密细胞，使之表达膜B7分子则这种肿密细跑就可以直接活化TC细胞， 并其杀伤。因此B7分子又为共制赏因子costimul3 tine fact0】此外用L2.L.4.L6 等基因转的肿密细本身可以分 这此细跑因子，导致抗钟容兔疫应答的产生.。实验研究发现，接种了这种工程化的肿细跑后，原先已生长的本（Pr)野生型钟细 胞也开始消退：并且以后再接种野生型的肿宿细胞也不再生长，这说明工程化的肿瘤细胞有典型的抗肿疫菌效应。有意义的是，用放射线 将这种工程瘤苗杀伤死后，仍然可以获得相同的抗肿瘤效果。这就为肿瘤疫菌的研制展示了光明的前景 在疾病的基因治疗 中，肿瘤的基因治疗是后起，然而进展极为迅速的领域。与其他体细胞基因治疗相比 肿瘤细孢作为基因治疗的细 ，有两个优越性：其 亚性 到的较特 而标志 相关抗原 目的其用的 异向转染： 宿细胞是基因治疗要消灭的把子（这与其它体细跑基因治行 校单纯。所以少难以 的后果，较为安全.目 如P53等 我了 义造的时 最有希望的是 制，易于达到治疗目的。目前困难之处在 有我 目前来的办 L细胞 本身 守此工 残存的肿 并有报告 这种 因治疗的关键无 学识 对此目前 免疫治疗作为 至今已有 进 力免疫抑制剂CsA等发现 它们的临床应用使器移植的面貌发生了革命性的变化：②生物应答调节剂的出现， 大批量生产已导数一代新型的
免疫交联物也可用于肿瘤治疗。标记了大量高能核素的抗肿瘤单克隆抗体与肿瘤细胞结合后，可以通过辐射损伤杀死靶细胞及其周围的肿瘤细 胞。此技术又称为放射免疫治疗（ radiommunotherapy）。放射性免疫交联物在临床肿瘤的诊断与治疗上有广阔的应用前景，是目前肿瘤导向 诊断与治疗的一个十分活跃，并富有成果的领域。 目前，基因重组抗体与基因重组免疫毒素都已研究成功，并在实验研究中取得了好的效果，这为大规模地生产各种单克隆抗体和导向药物 奠定了基础。 （三）细胞因子及细胞因子活化的免疫细胞 1．细胞因子细胞因子是机体免疫细胞和一些非免疫细胞产生的一组具有广泛生物活性的异质性肽类调节因子，包括：①白细胞介素 （ILS）；②集落刺激因子（CSF）；③干扰素（IFN）；④肿瘤坏死因子（TNF）；⑤转化生长因子（TGF）；⑥小分子免疫肽，如转移因 子、胸腺肽等。各种细胞因子的生物学功能，请参考第六章。它们的临床治疗，目前主要有两个方面： （1）促进造血与免疫功能重建：在放射性骨髓损伤，肿瘤放疗及化疗后以及骨髓移植后，机体的免疫功能十分低下，极易受细菌、病毒及 其他致病因子的感染。大多数细胞因子除作用于成熟的免疫细胞，参与免疫应答的调节外，还具有促进骨髓干细胞增殖、分化心及促进T细胞 在胸腺内发育的作用。如各各CSF、EPO、IL-3、IL-6、IL-7、IL-9、干细胞因子（SCF）等都可刺激不同的造血干细胞的增殖分化。不同细胞 因子之间可协同促进造血与免疫功能的重建。 （2）恶性肿瘤的治疗：一些细胞因子，如TNF本身就有杀肿瘤细胞作用。但大多数细胞因子本身并不能杀伤肿瘤细胞，但可通过增强免疫 系统的功能来抑制肿瘤的生长。IL-2、IL-4、IL-6、IFN-γ等都有这种作用。但细胞因子单独应用，需大剂量，毒副作用强，因此目前认为细胞 因子联合应用或细胞因子与抗肿瘤药物联合应用，可以提高肿瘤的治疗效果，减少副作用。 2．细胞因子活化免疫细胞细胞因子肿瘤治疗中的另一种方法是通过体外与免疫细胞共育，以使这些细胞活化，然后再回输入患者体内，进 行过继免疫细胞疗法。在这方面研究得最多的是淋巴细胞激活的杀伤细胞（lymphokine activated killercell,LAK）和肿瘤浸润淋巴细胞 （tumor infiltrating lymphocyte,TIL）。LAK是从肿瘤患者外周血中分离的单个核细胞，在体与IL-2共育，使之活化并增殖后，回输入病人体 内，可抑制肿瘤生长。TIL是从手术切除的患者肿瘤组织中分离出来的淋巴细胞，它们在体外经IL-2活化并增殖后，再回输入患者体内，具有 比LAK细胞更强的杀肿瘤活性。LAK和TIL回输体内后，必需同时应用大剂量的IL-2才能维持其活性。据国外报道，大约有20%～30%的患者 对这种过继转移免疫细胞疗法有效，其中以黑色素瘤和肾癌最为敏感。我国用胎脾和胎胸腺细胞经体外IL-2活化后，进行了过继转移治疗肿瘤 也取得了相同的治疗效果。 （四）肿瘤疫苗 肿瘤疫苗与传统疫苗在概念上不同，它主要不是用于肿瘤的预防，而是通过瘤苗的接种来刺激机体对肿瘤的免疫应答来治疗肿瘤。由于人 肿瘤相关抗原的免疫原性很弱，不足以有效地刺激机体的免疫应答，因此单纯用自身或同种肿瘤细胞作瘤苗治疗肿瘤的效果不好。用肿瘤细胞 卡介苗等佐剂联合应用，能提高免疫应答效果，在一些晚期肿瘤患者取得了一定的治疗效果。说明用肿瘤疫苗激发机体的抗肿瘤免疫应答是完 全可能的。 目前，肿瘤疫苗主要有二类：第一类对肿瘤抗原表位性质的研究，导致了肿瘤分子疫苗的产生。具有肿瘤抗原决定基的肽疫苗和多糖疫苗 已在研制，有的已在临床试用。此外，利用某种抗独特型抗体个有抗原内影像的特点，研制肿瘤独特型疫苗的工作也在进行中。第二类，确定 了抗肿瘤免疫应答的主要效应细胞是TC细胞，导致了基因转染的肿瘤细胞疫苗的出现。TC细胞识别肿瘤表面的肽抗原（peptide）与MHCⅠ类 分子的复合物，必需要有第二信号才能活化。这个第二信号可以由TC细胞表面的CD28分子与粘附分子B7的结合来提供。B7分子主要存在于活 化的B细胞和抗原呈递细胞表面。在通常性况下，肿瘤细胞合成的胞内抗原经胞内降解、处理后，形成的肿瘤肽抗原与MHCⅠ类分子结合后，共 表达于瘤细胞表面。其表面的肽抗原-MHCⅠ类分子复合物被TC细胞识别，同时其表面B7分子也与TC细胞的CD28分子结合，这样TC细胞就可 被活化，从而杀伤带有该肽抗原的肿瘤细胞。大多数肿瘤细胞由于没有B7分子，因此肿瘤细胞虽具有肽抗原与MHCⅠ类分子的复合物，但由于 不能提供第二信号，所以不能活化TC细胞。如果用B7分子的基因转染肿瘤细胞，使之表达膜B7分子则这种肿瘤细胞就可以直接活化TC细胞， 并被其杀伤。因此，B7分子又称为共刺激因子（costimulating factor）。此外，用IL-2、IL-4、IL-6、IFN-γ等基因转染的肿瘤细胞本身可以分 泌这此细胞因子，导致抗肿瘤免疫应答的产生。实验研究发现，接种了这种工程化的肿瘤细胞后，原先已生长的亲本（parent）野生型肿瘤细 胞也开始消退；并且以后再接种野生型的肿瘤细胞也不再生长，这说明工程化的肿瘤细胞具有典型的抗肿瘤疫苗效应。有意义的是，用放射线 将这种工程瘤苗杀伤死后，仍然可以获得相同的抗肿瘤效果。这就为肿瘤疫苗的研制展示了光明的前景。 （五）肿瘤基因治疗 在疾病的基因治疗中，肿瘤的基因治疗是后起，然而进展极为迅速的领域。与其他体细胞基因治疗相比，肿瘤细胞作为基因治疗的靶细 胞，具有两个优越性：其一，恶性肿瘤细胞有易识别的、较特异的表面标志（肿瘤相关抗原），因此易于体内目的基因的导向转染；第二，肿 瘤细胞是基因治疗要消灭的靶子（这与其它体细胞基因治疗的目的不同），目标较单纯，所以较少难以预测的后果，较为安全。目前肿瘤基因 治疗可考虑的目的基因有：①抗癌基因，如P53等；②癌基因反义链；③药物敏感基因；④细胞因子基因。转染了P53基因和癌基因反义链的肿 瘤细胞，其恶性表型明显受控，出现逆转为正常细胞的征象。但肿瘤细胞是由于多基因突变的结果，单一基因的纠正前景并不看好。目前公认 最有希望的是细胞因子基因治疗。因为细胞因子基因转染的肿瘤，可通过激活免疫系统来杀死肿瘤细胞，不必考虑肿瘤细胞本身恶性变的机 制，易于达到治疗目的。目前困难之处在于如何将细胞因子基因在体内导向转染肿瘤细胞，这在目前还没有很理想的方法。目前采取的办法是 在体外用细胞因子转染TIL细胞，使之本身能分泌细胞因子，，如IL-2等，然后将此工程化的TIL细胞回输体内，希望它能识别肿瘤细胞，并通 过活化免疫系统来杀伤转移的或残存的肿瘤细胞。目前用TNF和IL-2基因转染的TIL细胞治疗晚期人黑色素瘤的临床试验已经开始，并有报告 取得明显疗效。这种“体外-体内”（ev-vivo）法基因治疗的关键是基因运载细胞（ITIL细胞）能否特异识别肿瘤细胞，对此目前还有争论。 免疫治疗作为一种疾病治疗手段，至今已有一个多世纪，只是在近20年才取得突破性的进展，这主要表现在两个方面：①选择性较好的强 力免疫抑制剂CsA等发现，它们的临床应用使器官移植的面貌发生了革命性的变化；②生物应答调节剂的出现，大批量生产已导致一代新型药
物的产生，已形成一个庞大的生物技术产业。上述研究的进展，使免疫治疗已作为一种独立的治疗手段被医学所接爱受，它们的临床应用将从 根本上改变疾病治疗的面貌。免疫治疗学的进一步发展，必将对整个医学的发展产生深远的影响
物的产生，已形成一个庞大的生物技术产业。上述研究的进展，使免疫治疗已作为一种独立的治疗手段被医学所接爱受，它们的临床应用将从 根本上改变疾病治疗的面貌。免疫治疗学的进一步发展，必将对整个医学的发展产生深远的影响
