免疫缺陷病是免疫系统中任何一个环节或其组分因先天发育不全或后天因各种因素所致损害而使免疫活性细胞的发生发展、分化增殖和代 谢异常并引起免疫功能不全所出现的临床综合症。病种已达数十种之多，发病机制基复杂， 免度缺陷病已成为临床上一组极重要常见病，尤多见于儿料和内科。自1981年美国报道第一例获得性免夜缺陷综合症(cgu心。 im ,AIDS.艾滋病)以来，获得性免疫缺驺的 远超出了医 由于实验技术的进步，75%以上的免变缺陷病已可确诊，但有些免疫缺陷病的发病机制仍不甚清楚。治疗手段除抗感染等常规方法外，根 暑病因，补充确或免变球蛋白、骨髓移植、基因治疗等新技术正在应用和完善中 第一节免疫缺陷病的分类 多数学者倾向于将免疫缺陷病分为先天性或原发性免疫缺陷病和后天的或获得性免疫缺陷两大类型 一、原发性免疫缺陷病 该类免疫缺陷病是免疫系统先天性发育不全所致，根据所累及的免疫细跑或组分可以是特异性免疫缺陷，如B细跑或T细陶缺陷。两者联合 缺陷等；也可以是非特异性效应机制的缺陷。如补体或中性粒细胞缺陷。 (一)抗体缺陷病 是B细胞发育和（或）功能异常所致，约占原发性免疫缺陷病的50%-70%，其中以各类免疫球蛋白(immunglobulins,.lg)均缺少的低丙 球蛋白血症和某一类1选择性缺陷最为常见（表171）， 表达式71原发性免疫缺陷病 占原友性免疫格病%代表性疾麻☐ 缺10%-25% 重肤合空共济失毛血管张Ah合症 体易 (二)T细胞缺陷病 因胚胎铜鞠腺发育不全致使T细胞数目减少或功能障碍所致，占原发性免疫缺陷病的5%-10%.DGc0gc综合症或先天性胸豫发育不全是 该类免疫缺陷病的代表. (三)T和细胞联合免疫缺暗病 因T和B细跑发育异常引起体液和细胞免疫均缺陷，约占原发性免疫缺陷病的10%~25%，其中因骨髓造血干细胞缺损所致的严重联合免疫 缺陷病最为典型和严重。 (四)吞避细胞缺陷病 因中性粒细胞或单核细陶或巨膜细胞 M。)吞功能暗碍引起。相对发病率约1%一2%，吞噬功至少包括吞细胞粘附于血管内皮、通 组织移行至炎症部位香噬已调理的有 和在胞内杀死摄入的微生物四个步骤。慢性肉芽种病是由于吞噬细胞缺乏能杀灭所吞微生物的酶所 致 五)补体系统缺病 补体是人血清中一组具有重要非特异性免疫功能的蛋白质，由9个成分组成。临床上可见与各种单一补体组分缺陷、补体掐制物缺焰、补体 活化中某生因子块及补休受休 缺有关的病征 二、继发性免疫缺陷病 ,除人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiency virus,HV)所致的AIDS外，更常见的继发性免 1营养不良蛋白质。脂肪、维生素和矿物质摄入不足影响免疫细胞的成熟。降低机体对微生物的免疫应答。 。肿瘤肿瘤病人因细胞和体液免疫损而易患感染，如H0dgkn病患者常对皮内注入破伤风类毒素等抗原无DTH反应。其他淋巴细跑在体外 对多克隆隆刺激剂无增殖应答等。 。感染各种类型的感染特别是病毒感染可号致免疫抑制。麻疹病毒和人类亲淋巴细泡病毒（m,HTLV.)感染 CD4+细息。HV和HT1使TH细跑恶变为成熟T细跑白血病/淋巴。结核杆菌和许多真菌的慢性感染常导致免疫缺陷。寄生虫感染如非洲慢 性疟疾感染儿童其T细胞功能受抑制并可能与正B病毒引起的恶性肿癌的发生有关。 (仁)因治宁其它疾病而合井的免疫缺陷 因为治疗炎症性获病或预防移植排斥目的而使用杀死或灭活淋巴细胞的免疫抑制剂是最常见的原因，如激素和环孢菌泰Λ等，化辽药物对 成熟的和非成熟的淋巴细胞。粒细胞和单核细抱前体均有细跑毒性，故化疗病人常伴有免疫抑制。放射治疗也有同样作用。 另外手术、创伤、烧伤和脾切除等均可引起继发免疫缺陷
免疫缺陷病是免疫系统中任何一个环节或其组分因先天发育不全或后天因各种因素所致损害而使免疫活性细胞的发生发展、分化增殖和代 谢异常并引起免疫功能不全所出现的临床综合症。病种已达数十种之多，发病机制甚复杂。 免疫缺陷病已成为临床上一组极重要常见病，尤多见于儿科和内科。自1981年美国报道第一例获得性免疫缺陷综合症（acguried immunodeficiencysyndrome,AIDS,艾滋病）以来，获得性免疫缺陷的重要性已远远超出了医学领域。 由于实验技术的进步，75%以上的免疫缺陷病已可确诊，但有些免疫缺陷病的发病机制仍不甚清楚。治疗手段除抗感染等常规方法外，根 据病因，补充酶或免疫球蛋白、骨髓移植、基因治疗等新技术正在应用和完善中。 第一节 免疫缺陷病的分类 多数学者倾向于将免疫缺陷病分为先天性或原发性免疫缺陷病和后天的或获得性免疫缺陷两大类型。 一、原发性免疫缺陷病 该类免疫缺陷病是免疫系统先天性发育不全所致，根据所累及的免疫细胞或组分可以是特异性免疫缺陷，如B细胞或T细胞缺陷、两者联合 缺陷等；也可以是非特异性效应机制的缺陷，如补体或中性粒细胞缺陷。 （一）抗体缺陷病 是B细胞发育和（或）功能异常所致，约占原发性免疫缺陷病的50%～70%，其中以各类免疫球蛋白（immunglobulins,lgs）均缺少的低丙 球蛋白血症和某一类lg选择性缺陷最为常见（表17-1）。 表达式7-1 原发性免疫缺陷病 分类 占原发性免疫缺陷病% 代表性疾病 特异性免疫 1．B细胞缺陷 50%～75% 性联低丙球蛋白血症、选择性IGA、IgM或IgG亚类缺陷、IgM升高的免疫球蛋白缺陷、Ig重链缺失、常见的可变的免疫缺陷 2．T细胞缺陷 5%～10% 先在性胸腺发育不全、与嘌呤核苷磷酸化酶缺乏有关的T细胞缺陷、与膜糖蛋白缺乏有关的T细胞缺陷、与MHCⅠ或Ⅱ类抗原缺乏有关的 3．B和T细胞缺陷 10%～25% 严重联合免疫缺陷、共济失调毛细胞血管扩张、Wiskott-Aldrich综合症 非特异性免疫 1．吞噬细胞缺陷 1%～2% 慢性肉芽肿病、白细胞粘附缺陷、6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺陷、髓过氧化物酶缺陷 2．补体缺陷 ＜1% 补体1～9任一组分的缺陷、C1-抑制物缺乏、D或H或1因子缺乏、补体受体缺陷 （二）T细胞缺陷病 因胚胎期胸腺发育不全致使T细胞数目减少或功能障碍所致，占原发性免疫缺陷病的5%～10%。DiGeorge综合症或先天性胸腺发育不全是 该类免疫缺陷病的代表。 （三）T和B细胞联合免疫缺陷病 因T和B细胞发育异常引起体液和细胞免疫均缺陷，约占原发性免疫缺陷病的10%～25%。其中因骨髓造血干细胞缺损所致的严重联合免疫 缺陷病最为典型和严重。 （四）吞噬细胞缺陷病 因中性粒细胞或单核细胞或巨噬细胞（Mφ）吞噬功能障碍引起，相对发病率约1%～2%。吞噬功能至少包括吞噬细胞粘附于血管内皮、通 过组织移行至炎症部位、吞噬已调理的颗粒和在胞内杀死摄入的微生物四个步骤。慢性肉芽肿病是由于吞噬细胞缺乏能杀灭所吞微生物的酶所 致。 （五）补体系统缺陷病 补体是人血清中一组具有重要非特异性免疫功能的蛋白质，由9个成分组成。临床上可见与各种单一补体组分缺陷、补体掐制物缺陷、补体 活化中某些因子缺陷及补体受体缺陷有关的病征。 二、继发性免疫缺陷病 造成继发性免疫缺陷的原因很多很复杂，除人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiency virus,HIV）所致的AIDS外，更常见的继发性免 疫缺陷从病原学分析可归成两类： （一）其它疾病过程中合并的免疫抑制 营养不良、肿瘤和感染是引起继发性免疫缺陷的三大因素 1．营养不良蛋白质、脂肪、维生素和矿物质摄入不足影响免疫细胞的成熟、降低机体对微生物的免疫应答。 2．肿瘤肿瘤病人因细胞和体液免疫损而易患感染，如Hodgkin病患者常对皮内注入破伤风类毒素等抗原无DTH反应，其他淋巴细胞在体外 对多克隆隆刺激剂无增殖应答等。 3．感染各种类型的感染特别是病毒感染可导致免疫抑制。麻疹病毒和人类亲淋巴细胞病毒（human Tlymphotropic virus-1,HTLV-1）感染 CD4+细胞。HIV和HTLV-1使TH细胞恶变为成熟T细胞白血病/淋巴瘤。结核杆菌和许多真菌的慢性感染常导致免疫缺陷。寄生虫感染如非洲慢 性疟疾感染儿童其T细胞功能受抑制并可能与EB病毒引起的恶性肿瘤的发生有关。 （二）因治疗其它疾病而合并的免疫缺陷 因为治疗炎症性疾病或预防移植排斥目的而使用杀死或灭活淋巴细胞的免疫抑制剂是最常见的原因，如激素和环孢菌素A等。化辽药物对 成熟的和非成熟的淋巴细胞、粒细胞和单核细胞前体均有细胞毒性，故化疗病人常伴有免疫抑制。放射治疗也有同样副作用。 另外手术、创伤、烧伤和脾切除等均可引起继发免疫缺陷
第二节免疫缺陷病的一般特征 。成热 感染的易感性增加是免疫缺陷最主要、最常见和最严重的表现和后 感染也是者死亡的主要原因。患者年龄越小，感染领率心 性的 之间无明显间 性质主 取决于免药缺陷的 类型，如体液免疫，香 田胞和朴体缺 时的 染主要由化脓性细胞 气管炎、肺炎 性脑 的感染主要 者体内正常菌群及空气。士和水中无敌病力或致病力根弱的微生物 如大肠杆菌 绿脓杆 变形杆菌等均十分易感，这类型 只(wWHO)报告，原发性免疫缺陷尤以T细胞免疫缺陷者恶性肿瘤的发病率比同龄正常人群高100一300倍，以白血病和淋巴系 原发性免疫缺陷者有高度伴发自身免疫病的倾向，正常人群自身免疫病的发病率约0.001%0.01%，而免疫缺陷者可高达14%，以SLE、类 风 天节炎和恶性安 四、多系统累和症状的多变性 在临床和病理表现上，免疫缺陷是高度异质性的，不同免疫缺陷由免疫系统不同组分缺陷引起，因此症状各异，而且同样疾病不同束者表 现也可不同，免疫缺陷时可累及呼吸系统、消化系统，造血系统、内分论系统，骨关节系统、神经系统和皮肤粘膜等，井出现相应功能障碍的 症状， 五、遗传性倾向性 多数原发性免疫缺陷病有遗传倾向性，约1/3为常染色体遗传，15为性染色体隐性传，15岁以下原发性免疫缺陷病患者，80%为男性. 六，发病年龄 约50%以上原发性免疫缺陷从婴幼儿开始发现，如DiGc0rg©综合征出生后24~48小时发病，严重联合免夜缺陷病出生6个月内发病，性联 低丙球蛋白血症始于生后6一8个月。年瓣越小伤情越重，治疗难度也较大， 第三节常见的原发性免疫缺陷病 一、B细胞缺陷性疾病 由于血清1测定的常规化。故先天性抗体产生缺路病免疫学诊新较易， (一)性联低丙种球蛋白血症 首例病于19S2年由Bruton报道，故亦称Bruton低丙种球蛋白血症，为最常见的先天性B细胞免疫缺陷病。 患儿血清g水平很低或测不出，外周血和淋巴组织中b细胞减少或缺乏，淋巴结中无生发中心，组织中无浆细。前B细胞虽VD重排及 链产生正常，但轻错基因的重排和表达有缺陷，因此前B细胞不能成熟为5g阳性B细跑。而患儿T细胞的成熟、数目及功能基本正常， 该病由在一条X染色体上携带有缺陷基因但表现型正常的母亲传给其子。该基因座位于X染色体长臂21.3一22区带。已证明，该病并非由 X染色体上单一基因的缺陷而是多基因异常的结果， 患儿有结腰、烟皮肤中耳、气管和肺部反复化脓性感染，但对胞内奇生菌和真菌感染反应正常，L制剂治疗有效 （】选择性免夜球蛋白缺陷 1选择性gA缺陷是最常见的 一种选择性1缺。发率约100，常染色体显性或陷性速传。但有此病人叫是胎风应毒感染或接 触药物造成，血清1gA水平<50ugMI,1gM和1EG水平正常或略高，表达eA的B细孢不能分化成分论抗体的浆细胞，但基因和膜IA表达 均正常 细分化异常引起，其M抗体多属 细胞对TH细胞的刺激无反应 4.1gM升高的1gG和A缺陷为性联选传病，其gM抗体多属自身抗体，能与自身血细胞反应。病人gG和gA重链转换有障 二、T细胞缺陷性疾病 (一)DiGeoge综合症（先天性胸腺发育不良） 此先天性选择性T细跑缺陷系妊娠早期第三、四咽囊发育降碍，致使胸腺、甲状旁腺、主动脉弓、唇和耳等发育不良。因T细跑不能成熟而 致细 疫缺陷、低血钙、肌肉题，大血管和面部形等。血中T细缺乏或大量减少，但抗体水平基本正常。患者对陶内寄生苗、病毒和 真菌易感，胚胎陶豫移植有效，但T细胞可能在胸腺外组织中成熟，故随年龄增长病性可自然缓解，5岁前常可恢复正常。无胸腺的课鼠是T细 孢选择性缺陷的天然动物模型。 (仁)T细胞活化和功能缺陷 近年才有此方面报道，其机制可能有：T细胞受体(TCR):CD3复合物表达缺陷：TCR:CD3复合物信号传导异常：L-2和FVy等细胞 因子产生缺陷：L,2或1L.1受体表达缺陷
第二节 免疫缺陷病的一般特征 一、感染 对各种感染的易感性增加是免疫缺陷最主要、最常见和最严重的表现和后果，感染也是患者死亡的主要原因。患者年龄越小，感染频率越 高，病性也越重。感染可表现为反复的或持续的，急性的或慢性的。两次感染之间无明显间隙。感染的部位以呼吸道最常见。感染的性质主要 取决于免疫缺陷的类型，如体液免疫、吞噬细胞和补体缺陷时的感染主要由化脓性细胞如葡萄球菌、链球菌和肺炎双球菌等引起。临床表现为 气管炎、肺炎、中耳炎、化验室脓性脑膜炎和脓皮病等。细胞免疫缺陷时的感染主要病毒、真菌、胞内寄生菌和原虫等引起。 免疫缺陷者体内正常菌群及空气、土壤和水中无致病力或致病力很弱的微生物，如大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌等均十分易感，这类型 感染称为机会性感染。 二、恶性肿瘤 世界卫生组织（WHO）报告，原发性免疫缺陷尤以T细胞免疫缺陷者恶性肿瘤的发病率比同龄正常人群高100～300倍，以白血病和淋巴系 统肿瘤等居多。 三、伴发自身免疫病 原发性免疫缺陷者有高度伴发自身免疫病的倾向，正常人群自身免疫病的发病率约0.001%-0.01%，而免疫缺陷者可高达14%，以SLE、类 风湿性关节炎和恶性贫血等较多见。 四、多系统累和症状的多变性 在临床和病理表现上，免疫缺陷是高度异质性的，不同免疫缺陷由免疫系统不同组分缺陷引起，因此症状各异，而且同样疾病不同患者表 现也可不同。免疫缺陷时可累及呼吸系统、消化系统、造血系统、内分泌系统、骨关节系统、神经系统和皮肤粘膜等，并出现相应功能障碍的 症状。 五、遗传性倾向性 多数原发性免疫缺陷病有遗传倾向性，约1/3为常染色体遗传，1/5为性染色体隐性遗传，15岁以下原发性免疫缺陷病患者，>80%为男性。 六、发病年龄 约50%以上原发性免疫缺陷从婴幼儿开始发现，如DiGeorge综合征出生后24～48小时发病，严重联合免疫缺陷病出生6个月内发病，性联 低丙球蛋白血症始于生后6～8个月。年龄越小病情越重，治疗难度也较大。 第三节 常见的原发性免疫缺陷病 一、B细胞缺陷性疾病 由于血清Ig测定的常规化，故先天性抗体产生缺陷病免疫学诊断较易。 （一）性联低丙种球蛋白血症 首例病于1952年由Bruton报道，故亦称Bruton低丙种球蛋白血症，为最常见的先天性B细胞免疫缺陷病。 患儿血清Igs水平很低或测不出，外周血和淋巴组织中b 细胞减少或缺乏，淋巴结中无生发中心，组织中无浆细胞。前B细胞虽VDJ重排及μ 链产生正常，但轻链基因的重排和表达有缺陷，因此前B细胞不能成熟为sIgM阳性B细胞。而患儿T细胞的成熟、数目及功能基本正常。 该病由在一条X 染色体上携带有缺陷基因但表现型正常的母亲传给其子。该基因座位于X染色体长臂q21.3 ～22区带。已证明，该病并非由 X染色体上单一基因的缺陷而是多基因异常的结果。 患儿有结膜、咽、皮肤、中耳、气管和肺部反复化脓性感染，但对胞内寄生菌和真菌感染反应正常。Lgs制剂治疗有效。 （二）选择性免疫球蛋白缺陷 1．选择性IgA缺陷 是最常见的一种选择性Ig缺陷。发病率约1/700，常染色体显性或陷性遗传。但有些病人则是胚胎期风疹病毒感染或接 触药物造成，血清IgA水平＜50μg/M1，IgM和IgG水平正常或略高。表达IgA的B细胞不能分化成分泌抗体的浆细胞，但α链基因和膜IgA表达 均正常。 2．选择IgM缺陷 大多由B细胞分化异常引起，其IgM抗体多属自身抗体，能与自身细胞对TH细胞的刺激无反应。 3．选择性IgG亚类缺陷 大多由B细胞分化异常引起，少数因不同恒定区基因缺失所致。 4．IgM升高的IgG和IgA缺陷 为性联遗传病，其IgM抗体多属自身抗体，能与自身血细胞反应。病人IgG和IgA重链转换有障碍。 二、T细胞缺陷性疾病 （一）DiGeoge综合症（先天性胸腺发育不良） 此先天性选择性T细胞缺陷系妊娠早期第三、四咽囊发育障碍，致使胸腺、甲状旁腺、主动脉弓、唇和耳等发育不良。因T细胞不能成熟而 致细胞免疫缺陷、低血钙、肌肉颤搐，大血管和面部畸形等。血中T细胞缺乏或大量减少，但抗体水平基本正常。患者对胞内寄生菌、病毒和 真菌易感。胚胎胸腺移植有效，但T细胞可能在胸腺外组织中成熟，故随年龄增长病性可自然缓解，5岁前常可恢复正常。无胸腺的裸鼠是T细 胞选择性缺陷的天然动物模型。 （二）T细胞活化和功能缺陷 近年才有此方面报道，其机制可能有：T细胞受体（TCR）：CD3复合物表达缺陷；TCR：CD3复合物信号传导异常；IL-2和IFV-γ等细胞 因子产生缺陷；IL-2或IL-1受体表达缺陷
三、T和B细胞联合缺陷性疾病 （一)严重联合免疫缺略 严重联合免废缺陷宾(severe combined immungideficieneydisease scid》是因千细跑分化缺陷而表现T.B细跑减少，体液和细孢免夜均 缺陷。出生6个月起发病，对各种类型感染均易感。 SCID有性联隐性和常染色体隐性两种遇传方式，后者首例病人在瑞士发现，故也称Sw3s型低丙种球蛋白血症。 约20%SCID由腺苷脱氨酶(adenodine deamina3,ADA)缺陷引起，ADA性化腺首和脱氧象首脱氨而分别成为肌苷和2-脱氧肌苷.位于2 号染料色体上的ADA基因缺失或突变则引起ADA缺陷。ADA分布极广，在淋巴细跑中尤丰富.ADA缺乏导致脱氧腺苷和脱氧三磷酸腺苷蓄积 在跑内特别是淋巴细胞内，这两种代谢产物对淋巴细胞具有毒性，它们能抑制核糖核苷酸还原酶活性而阻碍A合成. ADA基因已克降出，可将有功能ADA基因转染入自身骨箭细胞井将它们回挎病人以达到治疗目的. 少数常染色体隐性遗传sCID由位于第14号染色体上的原哈核苷磷酸化确(purine nucleosidephosphorylase,.PNP)基因缺失或突变所致， PNP将肌苷和鸟苷分别陛化成次黄嫖呤和鸟原呤，PNP缺乏导致有毒性的脱氧鸟苷和脱氧三酸鸟苷蓄积在胞内。 最近发现，MHC类基因表达缺陷也可引起常染体稳性遗传性SCD,称为裸淋巴细胞综合症。患者B细胞、M和树突状细孢上不表达或很 少表达HADP、DQ和DR抗原，此缺陷是一种DNA-结合蛋白异常写引起MHCI类基因转录降低，因而抗原不能呈递给CD4+细跑。 HL匹配同跑骨移植可获免疫重速，也有用9固以下的胚肝和14周以下的还胎阁移植进行治疗的 SCID实变品系CB-17小鼠有T细胞受体和E基因重排及表达缺陷，但人类尚未证实这种缺陷所致的SCID. (二)Viskott-Aidrish综合症 为性联隐性传缺病。以湿疹、血小板减少和感染（有英膜化萄为生）三联症为特点，引起本病的基因位于X染色体短臂11.1区带，里者 摸蛋白糖苷化障得，故©43等表达间降得。随年龄增长，病情加重，淋巴发病率增加。胸腺移植和陶腺因子治疗可达到完全或部分免疫 三)共济失调毛细血管扩张 共济失调毛细血管扩张(ax elangiectasia)为多系统异常病，神经.、血管、内分泌和免疫系统均被累及。现为共济失调、毛细血管扩 和呼吸道反复感染，多在2岁前发病，40%以上病人有选择性gA缺陷。 者伴发非何杰金淋巴密。该病 能与多基因缺陷有关，DNA悠复机制也有缺陷， 四、吞噬细胞缺陷病 (一)慢性肉芽肿病 慢性肉芽 1/3为常染色体隐性遗传。由遗传和生物化学研究表明，CGD 有三种类型 GD和细陶色素b缺陷的常染色体速传CG CGD患者的中性粒细胞和单核细吞噬细菌后不能产后呼吸爆发， 不能杀灭摄入的致病菌。辅l(nicotinamideadenine dinucleotid phosphate,NADPH)氧化是呼吸爆发中的关键酶，它能将氧(O2)转变成过氧化物(O2-)·细跑色素是b氧化型NADPH组分之一，性联 CGD者中竹 粒细胞色素b缺故不能产生具有杀菌作用的过氧化物。细色素b为由91和22kD组成的异二聚体，大多性联CGD病人编码91kD 链的基因有缺陷，该基因位于X染色体P21区带。最近发现NADPHS氧化酶中的47kD和67KD组分的缺陷与常染色体遗传CGD也有关， 患者对低毒力的过氧化氢瑞阳性菌如萄萄球菌、大肠杆苗等易感，淋巴结、皮肤、肝、肺。骨髓等有慢性化脓性肉芽肿，肝脾肿大。思者 白细跑四唑氮蓝(nitrovlueterazoiu,NBT)试验期性有助诊断. (仁)白细胞粘附缺陷 白细胞粘附缺(cukoeytead hesion deficieney.LAD)者有细菌和真菌反复感染，伤口难愈.依赖于粘附作用的白细胞功能有异常，如粘 附于内皮细孢。中性粒细孢聚集和趋化.吞蕊.细胞毒作用等。与白细胞粘附于其它细孢及吞感作用有关的2整合素或CD11-CD18家族包括白 细跑功能相关抗原-1即CDIa-CD18、Mac-1(CD11b-CD18)和pl50,9S(CD11c-CD18)表达缺陷，病人大多有95kDB链(CD18)的缺陷。骨髓移 植和基因治疗有效。 (三)Chediak-Higashi综合征 为常染色体隐性速传病，有反复化脓菌感染。跟、皮肤白化病和各器宜有淋巴细抱浸润。中性粒细孢、单核细胞和淋巴细胞含巨大胞浆颗 粒，白细胞和单核细胞的溶酶体。黑素细胞、神经系统细胞和血小板均被殃及。引起胞浆预粒融合失控的分子机制尚不明。 五、补体缺陷病 补体1~9任一组分、补体调节因子以及补体受体都可以发生缺陷。C3对于经典和竞路补体活化途径都是至关重要的。C4一个等位基因的献， 失较常见，补体调节因子中C1抑制物(C1 ibitor..C1-NH)缺陷最常见，C1-NH缺陷引起遗传性血管神经性水肿。患者皮下和粘要下组织 反复水肿，喉头水肿可致室息死亡，C3受体缺陷儿童不能表达3种CD11膜蛋白，这3种蛋白的a做各异(C11a.b和c),但销相同(CD18) 它们是粘合素分子促进粘附的成分，参见白细胞粘附缺陷部分， 第四节继发性免疫缺陷病 很多原因都可导致继发性免疫缺陷，但本节只讨论由人类免疫缺陷病毒(HV)引起的获得性免疫缺陷综合症(A1DS)
三、T和B细胞联合缺陷性疾病 （一）严重联合免疫缺陷 严重联合免疫缺陷病（severe combined immunoideficiencydisease,SCID）是因干细胞分化缺陷而表现T、B细胞减少，体液和细胞免疫均 缺陷。出生6个月起发病，对各种类型感染均易感。 SCID有性联隐性和常染色体隐性两种遗传方式，后者首例病人在瑞士发现，故也称Swiss型低丙种球蛋白血症。 约20%SCID由腺苷脱氨酶（adenodine deaminase,ADA）缺陷引起，ADA催化腺苷和脱氧腺苷脱氨而分别成为肌苷和2-脱氧肌苷。位于2 号染料色体上的ADA基因缺失或突变则引起ADA缺陷。ADA分布极广，在淋巴细胞中尤丰富。ADA缺乏导致脱氧腺苷和脱氧三磷酸腺苷蓄积 在胞内特别是淋巴细胞内，这两种代谢产物对淋巴细胞具有毒性，它们能抑制核糖核苷酸还原酶活性而阻碍DNA合成。 ADA基因已克隆出，可将有功能ADA基因转染入自身骨髓细胞并将它们回输病人以达到治疗目的。 少数常染色体隐性遗传SCID由位于第14号染色体上的嘌呤核苷磷酸化酶（purine nucleosidephosphorylase,PNP）基因缺失或突变所致， PNP将肌苷和鸟苷分别催化成次黄嘌呤和鸟嘌呤，PNP缺乏导致有毒性的脱氧鸟苷和脱氧三酸鸟苷蓄积在胞内。 最近发现，MHCⅡ类基因表达缺陷也可引起常染体隐性遗传性SCID，称为裸淋巴细胞综合症。患者B细胞、Mφ和树突状细胞上不表达或很 少表达HLA-DP、DQ和DR抗原。此缺陷是一种DNA-结合蛋白异常引起MHCⅡ类基因转录降低，因而抗原不能呈递给CD4+细胞。 HLA匹配同胞骨髓移植可获免疫重建，也有用9周以下的胚肝和14周以下的胚胎胸腺移植进行治疗的。 SCID突变品系CB-17小鼠有T细胞受体和Ig基因重排及表达缺陷，但人类尚未证实这种缺陷所致的SCID。 （二）Wiskott-Aidrich综合症 为性联隐性传缺病。以湿疹、血小板减少和感染（有荚膜化脓菌为主）三联症为特点。引起本病的基因位于X染色体短臂P11.1区带。患者 膜蛋白糖苷化障碍，故CD43等表达间障碍。随年龄增长，病情加重，淋巴瘤发病率增加。胸腺移植和胸腺因子治疗可达到完全或部分免疫重 建。 （三）共济失调毛细血管扩张症 共济失调毛细血管扩张（ataxia-telangiectasia）为多系统异常病，神经、血管、内分泌和免疫系统均被累及。现为共济失调、毛细血管扩 张、鼻窦和呼吸道反复感染。多在2岁前发病，40%以上病人有选择性IgA缺陷。随年龄增长病性加重、并发肿瘤和自身免疫病增加，如45%患 者伴发非何杰金淋巴瘤。该病可能与多基因缺陷有关，DNA修复机制也有缺陷，24%病人14号染色体有异常。 四、吞噬细胞缺陷病 （一）慢性肉芽肿病 慢性肉芽肿症（chronicgranulomatous disease,CGD）约2/3为性联隐性遗传，1/3为常染色体隐性遗传。由遗传和生物化学研究表明，CGD 有三种类型：有细胞色素b缺陷的性联CGD；细胞色素b正常的常染色体遗传CGD和细胞色素b缺陷的常染色体遗传CGD。 CGD患者的中性粒细胞和单核细胞吞噬细菌后不能产后呼吸爆发，不能杀灭摄入的致病菌。辅酶Ⅱ(nicotinamideadenine dinucleotide phosphate, NADPH)氧化酶是呼吸爆发中的关键酶，它能将氧（O2）转变成过氧化物（O2-）。细胞色素是b氧化型NADPH组分之一，性联 CGD患者中性粒细胞色素b缺陷故不能产生具有杀菌作用的过氧化物。细胞色素b为由91和22kD组成的异二聚体，大多性联CGD病人编码91kD 链的基因有缺陷，该基因位于X染色体P21区带。最近发现NADPH氧化酶中的47kD和67KD组分的缺陷与常染色体遗传CGD也有关。 患者对低毒力的过氧化氢酶阳性菌如葡萄球菌、大肠杆菌等易感，淋巴结、皮肤、肝、肺、骨髓等有慢性化脓性肉芽肿，肝脾肿大。患者 白细胞四唑氮蓝（nitrovlueterazoliu,NBT）试验阴性有助诊断。 （二）白细胞粘附缺陷 白细胞粘附缺陷（leukocytead hesion deficiency,LAD）者有细菌和真菌反复感染，伤口难愈。依赖于粘附作用的白细胞功能有异常，如粘 附于内皮细胞、中性粒细胞聚集和趋化、吞噬、细胞毒作用等。与白细胞粘附于其它细胞及吞噬作用有关的β2整合素或CD11-CD18家族包括白 细胞功能相关抗原-1即CD11a-CD18、Mac-1(CD11b-CD18)和p150,95(CD11c-CD18)表达缺陷，病人大多有95kDβ链（CD18）的缺陷。骨髓移 植和基因治疗有效。 （三）Chediak-Higashi综合征 为常染色体隐性遗传病，有反复化脓菌感染、眼、皮肤白化病和各器官有淋巴细胞浸润。中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞含巨大胞浆颗 粒，白细胞和单核细胞的溶酶体、黑素细胞、神经系统细胞和血小板均被殃及。引起胞浆颗粒融合失控的分子机制尚不明。 五、补体缺陷病 补体1～9任一组分、补体调节因子以及补体受体都可以发生缺陷。C3对于经典和旁路补体活化途径都是至关重要的。C4一个等位基因的缺 失较常见。补体调节因子中C1抑制物（C1-inhibitor,C1-INH）缺陷最常见，C1-INH缺陷引起遗传性血管神经性水肿。患者皮下和粘膜下组织 反复水肿。喉头水肿可致窒息死亡。C3受体缺陷儿童不能表达3种CD11膜蛋白，这3种蛋白的a链各异（C11a,b和c），但β链相同（CD18）， 它们是粘合素分子促进粘附的成分，参见白细胞粘附缺陷部分。 第四节 继发性免疫缺陷病 很多原因都可导致继发性免疫缺陷，但本节只讨论由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的获得性免疫缺陷综合症（AIDS）
一、流行性况 自从1981年发现首例A1DS表者以来，现已在全世界广泛流行.美国疾病控制中心报告，1992年每100个男性公民和每800个女性公民中各 有1人已感染了HIV,仅1992年内关国HV新感染者约达4一8万例。就全世界而言，约每13秒钟就有1个新感染者，每9分钟有1人死于ADS。 到2000年，全世界HV感染者将达3000万~1亿，其中儿童约1000万。据WH0估计，1993年中，感染HV的青年和成年人已达1300万，其中非 洲撒哈拉800多万，北美和西欧150多万，拉丁美洲和加物比海150万。北非和中东7.5万，东欧和中亚5万。现在感染人数上升最多最快的是亚 洲特别是南亚和东南亚，如在泰国，求医的性病患者中，HV感染率从1989年的0%上升到1992年的6%；到1992年底，在做泰国一般人群中 HV感染在北方地区为4%，印度HV感染者增加也相当快，我国HV感染者已达1000多人，主要集中在云南边境地区，WH0估计，到2000 年，全世界HIV新感染者90%将在发展中国家， 在全世界的HIV主要是HV1,但在非洲特别是西非已从AIDS病人中分离出几株HV2,欧洲、南关和关国等也有HV2,临床表现为胃肠 症状、神经系统疾病和免疫缺陷。克隆和序列分析表明，HV1和HV-2之间的差别在35%以上，抗HV2抗体与HV1的Gag和Po1蛋白及猴免 疫缺陷病毒均有交叉反应。 二、传播方式 ADD为传染性性病，其传播方式主要有三，其中以性接触最具重要性 【一】性接触 1,同性恋和（或）双性态约占70%病例。男同性恋者HV感染率甚高。尤以有色人种居多。HV感染者精液中的V经直肠粘膜传给健康 的同姓性 2。异性恋约占4%病例。精液中的HV感染细胞与子宫腔 传给男性尿道 细胞。上皮细相互作用而使女方感染，阴道分论 中的Mp. 而使女方感第 HV感染细胞能将HV传给男 M。或淋巴 道品口中的 任何 一方生殖器溃疡性疾病 V的危脸性 病毒感染 使受血者被感染，在发达国家，V的检测已成为 但接解 周一个月才能 制品约 1%病例。 输注带有或污染有HV的人血清白蛋 调出相应抗体 1gs和抗凝血因子等可染上HIV 我已有数例血友病人因注射进口抗 血因子 静球毒者 污染有HV的针头和注 器而被 染约占189%病例， 有的 23曼谷静 的病人占总AD 我田云南边境川V(+】者也多 此途径被染。在医院中使用未灭菌针头或污染 使病人被 感染HV以及医务人员被染有V的针头扎破皮肤感染的例子均已有报道， HIV可经胎盘和三 传递给 代 IV感染者各种体液中 大多能分离出游离HV或感染细胞（表7.2） 表17-2HIV感染者体液中HV和感染细胞染细胞的检出率 本 阳性标本 阳性 感颗粒数.感细跑% 223 % 3 001%-5 三、HV的致病机制 （一)H和V的基因及其因产物的主要功能 HV于19g3年首次分离出，但它是生物理学医学研究得最广泛的一个病毒.所分离出的大量HIV已进行了克隆和序列分析。HV的基因及 甘表达产物已得到鉴定表17.3) 表17-3HV基因。蛋白产物及戎功能
一、流行性况 自从1981年发现首例AIDS患者以来，现已在全世界广泛流行。美国疾病控制中心报告，1992年每100个男性公民和每800个女性公民中各 有1人已感染了HIV。仅1992年内美国HIV新感染者妁达4～8万例。就全世界而言，约每13秒钟就有1个新感染者，每9分钟有1人死于AIDS。 到2000年，全世界HIV感染者将达3000万～1亿，其中儿童约1000万。据WHO估计，1993年中，感染HIV的青年和成年人已达1300万，其中非 洲撒哈拉800多万，北美和西欧150多万，拉丁美洲和加勒比海150万。北非和中东7.5万，东欧和中亚5万。现在感染人数上升最多最快的是亚 洲特别是南亚和东南亚，如在泰国，求医的性病患者中，HIV感染率从1989年的0%上升到1992年的6%；到1992年底，在做泰国一般人群中 HIV感染在北方地区为4%，印度HIV感染者增加也相当快。我国HIV感染者已达1000多人，主要集中在云南边境地区。WHO估计，到2000 年，全世界HIV新感染者90%将在发展中国家。 在全世界的HIV主要是HIV-1。但在非洲特别是西非已从AIDS病人中分离出几株HIV-2，欧洲、南美和美国等也有HIV-2。临床表现为胃肠 症状、神经系统疾病和免疫缺陷。克隆和序列分析表明，HIV-1和HIV-2之间的差别在55%以上，抗HIV-2抗体与HIV-1的Gag和PoI蛋白及猴免 疫缺陷病毒均有交叉反应。 二、传播方式 AIDD为传染性性病，其传播方式主要有三，其中以性接触最具重要性。 （一）性接触 1．同性恋和（或）双性恋约占70%病例。男同性恋者HIV感染率甚高，尤以有色人种居多。HIV感染者精液中的HIV经直肠粘膜传给健康 的同性性伴。 2．异性恋 约占4%病例。精液中的HIV感染细胞与子宫腔中Mφ、淋巴细胞、上皮细胞相互作用而使女方感染。阴道分泌物中的HIV感染细 胞能将HIV传给男性尿道口中的Mφ、淋巴细胞、上皮细胞相作用而使女方感染。阴道分泌物中的HIV感染细胞能将HIV传给男性尿道品口中的 Mφ或淋巴细胞。 现已证实，任何一方生殖器溃疡性疾病都能增加经性接触传播HIV的危险性。 （二）注射途径 1．输血 约占2.5%病例。HIV感染者的血液、血浆中的游离HIV特别是病毒感染血细胞可使受血者被感染。在发达国家，HIV的检测已成为 输血前的常规。但接解尚未能测出抗-HIV抗体的新近HIV感染者的血液仍有传染HIV的危险，因HIV感染后1周～3个月才能测出相应抗体。 2．血制品 约占1%病例。输注带有或污染有HIV的人血清白蛋白、Igs和抗凝血因子等可染上HIV。我国已有数例血友病人因注射进口抗凝 血因子浓缩物而感染HIV。 3．静脉毒瘾者因共用污染有HIV的针头和注射器而被感染约占18%病例。有的国家经静脉注射毒品而患AIDS的病人占总AIDS病例的1/3～ 2/3。曼谷静脉“吸”毒者HIV阳性（HIV（+））率达40%以上。我国云南边境HIV（+）者也多以此途径被染。在医院中使用未灭菌针头或污染 HIV的器具而使病人被动感染HIV以及医务人员被染有HIV的针头扎破皮肤感染的例子均已有报道。 （三）母婴垂直传播 HIV可经胎盘和母乳传递给下一代。 HIV感染者各种体液中大多能分离出游离HIV或感染细胞（表7-2）。 表17-2 HIV感染者体液中HIV和感染细胞染细胞的检出率 体液 标本数 阳性标本数 阳性率 感染颗粒数/ML（感染细胞%） 无细胞体液中游离病毒 血浆 43 100% 1～500 泪液 5 2 40% ＜1 耳分泌物 1 12．5% 5～10 唾液 55 3 5．5% ＜1 汗 2 0 0% - 粪便 2 0 0% - 尿 5 1 20% ＜1 阴道和宫颈液 16 5 31．3% ＜1 精液 15 5 33．3% 10～50 乳汁 5 1 20% ＜1 脑脊液 40 21 52．5% 10～1000 体液中感染细胞 外周血单个核细胞 96 93 96．6% 0．001～0.1% 唾液 11 4 36．4% ＜0．01% 支气管液 24 3 12．5% 未测 阴道和宫颈液 16 7 43．8% 未测 精液 28 11 39．3% 0．01%～5% 三、HIV的致病机制 （一）HIV的基因及基因产物的主要功能 HIV于1983年首次分离出，但它是生物理学医学研究得最广泛的一个病毒。所分离出的大量HIV已进行了克隆和序列分析。HIV的基因及 其表达产物已得到鉴定（表17-3）， 表17-3 HIV基因、蛋白质产物及戎功能
基四名称 物大小】 功能 Gag g120 p41(ep36) 包膜表面蛋白 细问传有助抗复制 四 有 可能为新病毒子的包装斯需(？） 是的R的 ()HV感染的 Hv后 6周50%一70%病人有急性单核细胞增多症样综合在，高度病毒血症，HV广泛播散。1周-3月内出 细胞免疫应答 但HIV仍在淋巴结中持续表达 2.潜伏 ()细胞潜伏期：HV基因组以非整合状态停留在某些非活化细胞中数天但无病毒复制的现家 ,这种静息感染与经典的病毒潜伏不同， 是全郎毒基 因组在细 细胞潜伏在临床上的反映是感染了HV但抗HV抗体和病毒血症均羽性。细跑潜伏的机制仍不明 也不知为何有些V株较易进入潜伏状态 可能机制：①HIV DNA的甲基化：②Tat,Rev,Vpu和Vpr表达不足或缺乏；③Ne蛋白质的表达 ④抑制了 些与某些日质相旦作用田内因于 ⑤CD8+细跑因子抑制HV的表达 (2)临床潜伏期： HV感染后到临床疾病出现前这段时间称潜伏期。临床潜伏期是指临床无症状但HV仍在宿主体内积极复制，这段时间 虽无临床症状，但感染过程仍在进行，表现为免疫系统的渐进性袁退，如CD4+T细胞的减少等。 潜伏期平均10年，V(+)儿童和非洲HV(+)者潜伏期较短，感染毒力较强的株潜伏期也较短。因此强毒力突变HV株的出现，特 别在宿主体内是 个值得注意的问题 .临床疾病期ADS的发生是免夜系统进行衰退的必然结果，是切次感染HV时就开始的免疫抑制的终末阶段。患者有进行性全身性淋巴 结肿大，机会性感染（如卡氏肺囊虫性韩炎）或肿瘤（如卡波氏肉瘤）·V或其产物对神经系统直接或间作用所致的神经系统疾病等。进展 成AIDS后一般2年内死亡 (三)AIDS的发病机制 (1)适血干细胞：T细胞、B细孢、M仰、NK细胞、巨核细泡、树突状细跑、前随细跑、干细胞、胸腺上皮细陶等。 (2)神经系统：脑中毛细血管内皮细胞、星形胶质细跑、少突神经胶质细胞、脉络丛、成神经细胞控细抱、M,、神经节。 (3)皮肤：朗格罕细跑、纤维母细抱。 (4)肠：柱状和杯状细跑。肠墙铬细跑等。 (5)其它：心肌细胞、胃小管细胞、滑膜、枯舌细胞、肺纤维毒细胞等 2.HV进入细孢机制 (1)CD4分子：HVgP120羟基端第4保守部分（氨基酸413~447）与CD4+细跑表面CD4分子的V1区高亲和力地结合。结合后gp120和 CD4的构型都发生了改变。故CD4分子是HV的主要受体，CD4+细抱是HV攻击的主要肥细胞。但外周血单个核细胞仅为总淋巴细跑的1%~ 3%。已发现淋巴器官主要是淋巴结中有大量lly DNA.组织中特别是淋巴器官中的Mp是HV复制和插散的主要场所和贮库. (2)融合受体：由表17-2可见，HIV也能感染CD4细鸦，与HV进入有关的CD4-细胞表面分子的性质不明，最近在脑细跑上鉴定出一融 合受体，为脂糖受体（如半乳糖苷神经酰胺）可能与HV进入CD4-细胞有关。 (3)淋巴细胞功能相关抗原1：此抗原在HV细胞细胞间的传播中起重要作用。HⅢV可经Mφ淋巴细胞，单核细胞或淋巴细胞达上皮细 胞。中和抗体不能阻断感染细跑将HV传给未感染细胞。 (4)Fc和补体受体：已发现H1感染过程中的抗体依赖的增星现象。非中和抗体的Fab与病毒结合，经补体或Fc受体使HV植入细陶 内 (S)表型混合(phenotypicmixing)经HIV和鼠逆转录病毒共感染的细胞能形成假病毒子(pseudotypevirion),在其包膜内有HV基因 组。能与HIV形成表型混合的病志有HV2,HTLV-1,鼠异嗜性、双嗜性和多嗜性C型逆转录病毒，疱疹毒和疱疹性口炎病毒， HV的感染和复制受HV受体的存在和数目，HⅢV包膜的结构、构型、电荷、刺突的数目和德基化程度，细孢蛋白酶，HV调节基因和辅佐 基因Ta、rev、nef,viC、vpu和vpr表达程度等因素的影响。 3.CD4+细抱减少的机制HIV(+)者血中CD4+T细胞以25~40个1/年的速度下降，出现症状时CD4TT细指一般<300个加l,如其数念 转直下降至约200个1，则为疾病恶化的先兆. (1)ⅢV及其包膜蛋白的直接细胞致病作用：即120能直接损伤细胞膜，使细胞溶解破坏死亡的现象己得到证实。感染细胞的死亡也可能 是蛋白质合成被抑制的结果。未整合HIy DNA在胞内蓄积日有吉性，HIy Tati蛋白能杀伤脑细的。 (2)感染细胞，未感染细胞形成合胞体：感染HvCD4+细胞的抱膜与未感染CD4+细抱的胞膜相骷合，形成有多个核的巨大细胞，合胞体 的形成与HV的细孢致病作用及CD4+细胞丢失有关，G印120的V3超变区参与融合过程，淋巴细胞功能相关抗原1在细孢融合中也起作用
基因名称 蛋白质产 物大小（KD） 功能 Gag P25(p24) p17 衣壳结构蛋白质 基质蛋白质 Pol（多聚酶） P55,p63 逆转录酶（RT），Rnase,H pR（蛋白酶） P15 病毒蛋白转录后加工 IN(整合酶) P11 HIV，cDNA整合 env g120, gp41(gp36) HIV，cDNA整合 包膜表面蛋白质 包膜表面蛋白质 Tat P14 结合到病毒LTR序列并激活病毒所有基因的转录 Rev P19 调节病毒mRNA的表达，为gag和env基因表达后的转录所需 nef P27 抑制HIV转录和延缓HIV复制 vif P23 增加HIV的感染力和细胞-细胞间传播有助病毒复制 vpr P18 有助病毒复制；激活转录 vpu P15 有助HIV的释放；可能为新病毒子的包装所需（？） vpx P15 对HIV的感染力有利 Tev P26 是Tat的Rev的激活剂 （二）HIV感染的过程 1．急性HIV综合征初次感染HIV后3～6周50%～70%病人有急性单核细胞增多症样综合症，高度病毒血症，HIV广泛播散。1周～3月内出 现抗HIV体液和细胞免疫应答，但HIV仍在淋巴结中持续表达。 2．潜伏期 （1）细胞潜伏期：HIV基因组以非整合状态停留在某些非活化细胞中数天但无病毒复制的现象，这种静息感染与经典的病毒潜伏不同，它 是全部毒基因组在细胞中的但表达被抑制。细胞潜伏在临床上的反映是感染了HIV但抗HIV抗体和病毒血症均阴性。细胞潜伏的机制仍不明， 也不知为何有些HIV株较易进入潜伏状态，可能机制：①HIV DNA的甲基化；②Tat、Rev、Vpu和Vpr表达不足或缺乏；③Nef蛋白质的表达； ④抑制了一些能与某些蛋白质相互作用的细胞内因子；⑤CD8＋细胞因子抑制HIV的表达。 （2）临床潜伏期：HIV感染后到临床疾病出现前这段时间称潜伏期。临床潜伏期是指临床无症状但HIV仍在宿主体内积极复制，这段时间 虽无临床症状，但感染过程仍在进行。表现为免疫系统的渐进性衰退，如CD4＋T细胞的减少等。 潜伏期平均10年，HIV（＋）儿童和非洲HIV（＋）者潜伏期较短，感染毒力较强的株潜伏期也较短。因此强毒力突变HIV株的出现，特 别在宿主体内是一个值得注意的问题。 3．临床疾病期 AIDS的发生是免疫系统进行衰退的必然结果，是初次感染HIV时就开始的免疫抑制的终末阶段。患者有进行性全身性淋巴 结肿大，机会性感染（如卡氏肺囊虫性肺炎）或肿瘤（如卡波氏肉瘤）。HIV或其产物对神经系统直接或间作用所致的神经系统疾病等。进展 成AIDS后一般2年内死亡。 （三）AIDS的发病机制 （1）造血干细胞：T细胞、B细胞、Mφ、NK细胞、巨核细胞、树突状细胞、前髓细胞、干细胞、胸腺上皮细胞等。 （2）神经系统：脑中毛细血管内皮细胞、星形胶质细胞、少突神经胶质细胞、脉络丛、成神经细胞瘤细胞、Mφ、神经节。 （3）皮肤：朗格罕细胞、纤维母细胞。 （4）肠：柱状和杯状细胞、肠嗜铬细胞等。 （5）其它：心肌细胞、肾小管细胞、滑膜、枯否细胞、肺纤维毒细胞等。 2．HIV进入细胞机制 （1）CD4分子：HIVgp120羟基端第4保守部分（氨基酸413～447）与CD4+细胞表面CD4分子的V1区高亲和力地结合。结合后gp120和 CD4的构型都发生了改变。故CD4分子是HIV的主要受体，CD4+细胞是HIV攻击的主要靶细胞。但外周血单个核细胞仅为总淋巴细胞的1％～ 3%。已发现淋巴器官主要是淋巴结中有大量HIv DNA。组织中特别是淋巴器官中的Mφ是HIV复制和播散的主要场所和贮库。 （2）融合受体：由表17-2可见，HIV也能感染CD4-细胞，与HIV进入有关的CD4-细胞表面分子的性质不明，最近在脑细胞上鉴定出一融 合受体，为脂糖受体（如半乳糖苷神经酰胺）可能与HIV进入CD4-细胞有关。 （3）淋巴细胞功能相关抗原-1：此抗原在HIV细胞-细胞间的传播中起重要作用。HIV可经Mφ淋巴细胞，单核细胞或淋巴细胞达上皮细 胞。中和抗体不能阻断感染细胞将HIV传给未感染细胞。 （4）Fc和补体受体：已发现HIV-1感染过程中的抗体依赖的增强现象。非中和抗体的Fab与病毒结合，经补体或Fc受体使HIV植入细胞 内。 （5）表型混合（phenotypicmixing）:经HIV和鼠逆转录病毒共感染的细胞能形成假病毒子（pseudotypevirion），在其包膜内有HIV基因 组。能与HIV形成表型混合的病毒有HIV-2，HTLV-1，鼠异嗜性、双嗜性和多嗜性C型逆转录病毒，疱疹毒和疱疹性口炎病毒。 HIV的感染和复制受HIV受体的存在和数目，HIV包膜的结构、构型、电荷、刺突的数目和糖基化程度，细胞蛋白酶，HIV调节基因和辅佐 基因Tat、rev、nef、vif、vpu和vpr表达程度等因素的影响。 3．CD4+细胞减少的机制 HIV（+）者血中CD4+T细胞以25～40个/μ1/年的速度下降，出现症状时CD4TT细胞一般＜300个/μ1，如其数急 转直下降至约200个/μ1，则为疾病恶化的先兆。 （1）HIV及其包膜蛋白的直接细胞致病作用：gp120能直接损伤细胞膜，使细胞溶解破坏死亡的现象已得到证实。感染细胞的死亡也可能 是蛋白质合成被抑制的结果。未整合HIv DNA在胞内蓄积具有毒性，HIV Tat蛋白能杀伤脑细胞。 （2）感染细胞-未感染细胞形成合胞体：感染HIv CD4+细胞的胞膜与未感染CD4+细胞的胞膜相融合，形成有多个核的巨大细胞。合胞体 的形成与HIV的细胞致病作用及CD4+细胞丢失有关。Gp120的V3超变区参与融合过程，淋巴细胞功能相关抗原-1在细胞融合中也起作用
(3)程序性细跑死亡(pr0 grammede©death):细胞调亡是机体保持内环境稳定的一种生理性细胞自杀机制。它与免疫系统的或熟与完 善（如自身反应性T细胞克隆的排除等）·袁老、胚胎发育、与器官的形成等密切相关。此过程要求细的活化蛋白质的合成和C2+依赖的内 源性内切酶的作用。T细抱活化后不是引起细跑增殖而是导细胞调亡。HV(+)无症状者的成熟T细自体外经C2+载体，抗T细胞受体的抗 体激活后能诱导T细的细调亡，故有人认为HV(+)者CD4+T细的缺陷和丢失是激活所诱导T细电细胞亡的结果 )HV120或即120抗gp120复合物使CD4分子交叉连接起来使淋巴细胞为进一步刺激时引起调亡作好准备。当用特异抗原或超抗原激活 这些细胞时就能诱导病理性细孢调亡以及触发邻近未感染的、活化细跑的细胞调亡，因而死亡的T细胞不一定都需V感染。 2)活化信号的缺陷，T细胞的最适激活需要T细跑受体的刺激和来自APC的第二信号，当感染的APC提供的信号有候差或T细胞已被L2预 激活时，则连续的T细胞受体刺激导致细孢洞亡。 认识细跑调亡在DS发病机制中的重要性对研究和治疗新策略的确定有重要意义，如临床上也许应将抗氧化剂如N乙酰：半跳氨酸，维生 素C和E及超氧化妓化酶与其它抗病毒药联用。 (4)自身免疫机制：MHCI类分子尤为HLA-DR和DQ与HV1apI20及p41蛋白质具有结构同源性，抗p120和gp41的抗体与HLA分子 有交叉反应，故有人提出了gh120为“同种异表位“假说，即120与CD4结合引起了长期的同种异基因免疫应答。病毒所触发的自身免疫性破坏， 是通过细胞抗原的分子模拟所致。HⅢV对免疫系统的作用与自身免疫病有相似之处.有的HV(+)者有抗TH、抗B细胞和抗CD4分子的自身抗 体等。 (5)超抗原：HV本身可能有一个作用像超抗原如致病微生物抗原在HIV的免疫致病中可能起重要作用。 (6)特异性细胞毒T细胞对HV感染细胞的破坏作用。 4.HV表达的诱导HV在T细胞、单核细胞和Mp中的有效复制取决于这些细跑的活化和分化状态。 HIV与其它病毒共感染如巨细胞病毒、单纯随疹病毒、乙肝炎病毒.HTLV-1和人葱疹病毒增加HV的表达， 有些细抱因子能调节、诱导HV从潜伏或慢性感染状态进入活跃表达状态，如L1,L3、IL6、TFF-B、1FNy和GM-CSF等：而FNa FNB、L4和转化生长因子-B等能抑制HV感染。细胞因子无需入循环，局部产生后在组织水平上就能调节HV表达， 四、ADS的治疗 HⅢV感染所致的CD4+细胞的死亡和免疫功能的提是不可逆的和致死性的 虽现右针对V感边讨程中不同阶段的许多药物，但感的至今尚无 个高效、低、安全的药物问世，现有的药物大多处于实验研究 或临床试用阶段（表174） ,美国已批准临床应用的药物有三个 idine AZT 脱氢肌节《2 dd)和二脱氧昔(2,3”didc dinc.ddC),均逆转录南抑制剂。1985年AZT开始临床试用，能延长生存蝴，但不能 完全抑制病情且毒性大.其原因在于：HV基因组序列的突变，在HV复制都们药物浓度不足以及耐药株的产生，联合用药是今后的方向 表174已应用和（或）研制中的抗HV治疗制剂 转稀抑剂 T,ddlddc.d4T3TC.FLTPMEA 转录佛，作用于HV整合前阶 V在急、慢性细盟中的复制 抗病毒核碳制剂 反聚合甘酸RNA类似物等 针对V的装 抗病毒抗体(ADCC) 抗已感染的图范 rCD4毒泰 这些制剂以不同机制发挥作用 抗gp120毒素 CD8+细跑 因入者纤维母细并回 表达cn的体 免疫建 抗TNF制剂 这些制剂以不问机制发挥作用 MHC1类限制性C L2或PE-L,2同基因骨随移 目前虽已有作用于HV复制的不同阶段和具有不同作用机制的药物，但最后的成功不仅取决于正确使用这些药物，而且还取决于疾病基本 过程和HV表型改变规律的了解。 五、ADS的预防 AIDS尚无法治疗，但是可以预防.最强大的预防武器是宣传教育。能预HV感染的疫苗称预防性疫苗，而能阻止感染后进展成AIDS的疫 苗称治疗性疫苗。至今尚无有明确应用前景的V疫苗可供广泛使用。疫苗研制中的主要困难在于对HV的免疫应答了解仍不够，另一重要降 碍是HV变异株的不析出现。在HV感染者中，HIV1的突变率为0.1%-1%年，这就意味着，每HV(+)者体内，HV的细胞致病作用和复制 变得越来越强。 一个好的预防性疫苗应是很小的剂量就能诱导出长期稳定的、全身的粘膜的保护性免疫，并对世界上流行的抗原性的抗原性不同的V株 均有保护作用。它必须有效、安全、稳定.易保存，使用筒便和价廉。目前V夜苗制备中的实验性免疫原的类型见表175
（3）程序性细胞死亡（programmedcell death）：细胞凋亡是机体保持内环境稳定的一种生理性细胞自杀机制。它与免疫系统的成熟与完 善（如自身反应性T细胞克隆的排除等）。衰老、胚胎发育、与器官的形成等密切相关。此过程要求细胞的活化蛋白质的合成和Ca2+依赖的内 源性内切酶的作用。T细胞活化后不是引起细胞增殖而是导致细胞凋亡。HIV（+）无症状者的成熟T细胞体外经Ca2+载体、抗Ｔ细胞受体的抗 体激活后能诱导T细胞的细胞凋亡，故有人认为HIV（+）者CD4+T细胞的缺陷和丢失是激活所诱导T细胞细胞凋亡的结果。 1）HIVgp120或gp120抗gp120复合物使CD4分子交叉连接起来使淋巴细胞为进一步刺激时引起凋亡作好准备，当用特异抗原或超抗原激活 这些细胞时就能诱导病理性细胞凋亡以及触发邻近未感染的、活化细胞的细胞凋亡，因而死亡的T细胞不一定都需HIV感染。 2）活化信号的缺陷，T细胞的最适激活需要T细胞受体的刺激和来自APC的第二信号，当感染的APC提供的信号有偏差或T细胞已被IL-2预 激活时，则连续的T细胞受体刺激导致细胞凋亡。 认识细胞凋亡在AIDS发病机制中的重要性对研究和治疗新策略的确定有重要意义，如临床上也许应将抗氧化剂如N-乙酰-半胱氨酸，维生 素C和E及超氧化岐化酶与其它抗病毒药联用。 （4）自身免疫机制：MHCⅡ类分子尤为HLA-DR和DQ与HIV-lap120及gp41蛋白质具有结构同源性，抗gp120和gp41的抗体与HLAⅡ分子 有交叉反应，故有人提出了gh120为“同种异表位”假说，gp120与CD4结合引起了长期的同种异基因免疫应答。病毒所触发的自身免疫性破坏， 是通过细胞抗原的分子模拟所致。HIV对免疫系统的作用与自身免疫病有相似之处。有的HIV（+）者有抗TH、抗B细胞和抗CD4分子的自身抗 体等。 （5）超抗原：HIV本身可能有一个作用像超抗原如致病微生物抗原在HIV的免疫致病中可能起重要作用。 （6）特异性细胞毒T细胞对HIV感染细胞的破坏作用。 4．HIV表达的诱导 HIV在T细胞、单核细胞和Mφ中的有效复制取决于这些细胞的活化和分化状态。 HIV与其它病毒共感染如巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、乙肝炎病毒、HTLV-1和人疱疹病毒增加HIV的表达。 有些细胞因子能调节、诱导HIV从潜伏或慢性感染状态进入活跃表达状态，如IL-1、IL-3、IL-6、TFF-β、IFN-γ和GM-CSF等；而IFN-α、 IFN-β、IL-4和转化生长因子-β等能抑制HIV感染。细胞因子无需入循环，局部产生后在组织水平上就能调节HIV表达。 四、AIDS的治疗 HIV感染所致的CD4＋细胞的死亡和免疫功能的衰竭是不可逆的和致死性的。 虽现有针对IFV感染过程中不同阶段的许多药物，但遗憾的是至今尚无一个高效、低毒、安全的药物问世，现有的药物大多处于实验研究 或 临 床 试 用 阶 段 （ 表 17-4 ） 。 美 国 已 批 准 临 床 应 用 的 药 物 有 三 个 ， 即 叠 氮 胸 苷 （ 3’-azidothymidine,AZT ） 、 二 脱 氧 肌 苷 （ 2’ ， 3'- dideoxyinosine,ddI）和二脱氧胞苷（2’，3’-dideoxycytidine,ddC），均逆转录酶抑制剂。1985年AZT开始临床试用，能延长生存期，但不能 完全抑制病情且毒性大。其原因在于：HIV基因组序列的突变，在HIV复制部们药物浓度不足以及耐药株的产生。联合用药是今后的方向。 表17-4 已应用和（或）研制中的抗HIV治疗制剂 类型 代表性制剂 主要作用 逆转录酶抑制剂 AZT，ddI,ddC,d4T,3TC,FLT,PMEA等 抑制逆转录酶，作用于HIV整合前阶段 蛋白酶抑制剂 肽底物类似物 作用于HIV复制的整合后阶段阻断HIV在急、慢性感染细胞中的复制 Tat抑制剂 R05-3335，R024-7429 阻断HIV在急、慢性感染细胞中的复制 HIV进入阻断剂 sCD4,CD4lgG,CD4-PE40 阻止gp120与CD4结合，阻止合胞体形成 抗病毒核酸制剂 反意聚合苷酸RNA类似物等 针对HIV编码的核酸 抗已感染的细胞 天花粉蛋白 抗病毒抗体（ADCC） rCD4毒素 抗gp120毒素 CD8+细胞 这些制剂以不同机制发挥作用 免疫重建 HIV治疗性疫苗 将env基因引入患者纤维母细胞并回输 表达env的载体 抗TNF制剂 IFN-α CD8+MHC1类限制性CTL IL-2或PEG-IL-2同基因骨髓移植 这些制剂以不同机制发挥作用 目前虽已有作用于HIV复制的不同阶段和具有不同作用机制的药物，但最后的成功不仅取决于正确使用这些药物，而且还取决于疾病基本 过程和HIV表型改变规律的了解。 五、AIDS的预防 AIDS尚无法治疗，但是可以预防。最强大的预防武器是宣传教育。能预HIV感染的疫苗称预防性疫苗，而能阻止感染后进展成AIDS的疫 苗称治疗性疫苗。至今尚无有明确应用前景的HIV疫苗可供广泛使用。疫苗研制中的主要困难在于对HIV的免疫应答了解仍不够。另一重要障 碍是HIV变异株的不断出现。在HIV感染者中，HIV-1的突变率为0.1%-1%年。这就意味着，每HIV（+）者体内，HIV的细胞致病作用和复制 变得越来越强。 一个好的预防性疫苗应是很小的剂量就能诱导出长期稳定的、全身的粘膜的保护性免疫，并对世界上流行的抗原性的抗原性不同的HIV株 均有保护作用。它必须有效、安全、稳定、易保存，使用简便和价廉。目前HIV疫苗制备中的实验性免疫原的类型见表17-5
表17-5HV疫苗制备中实验性免夜原的类型 主要优点 膜和体液免 v蛋白亚单位免特 抗体 V的变异性 非性免原：当从染芽生时入主C中 免疫缺陷病已成为临床上很重要一组疾病。先天性免疫缺陷病发病年龄早。多有遗传倾向性，感染所致死亡率高，基因治疗可能会带来希 望。HV的流行已产生了严重的社会问题和伦理学问题，对HV研究已较广泛，但其高度的变异性和更强毒株的出现已引起人们的极大关注， 对其发病机制已提出了各种解释，但任何单一因素似都不能图满解释HV感染后CD4+细跑的死亡。现有治疗措施仍令人失望，有效疫苗的研制 正在进行中，ADS的最提解决需要世界各国政府和全球学科工作者的共同努力
表17-5 HIV疫苗制备中实验性免疫原的类型 免疫原 主要优点 活减毒HIV株 能诱导出长期的特异性细胞和体液免疫 灭活HIV 制备简单，能模拟自然感染 HIV蛋白亚单位如gp120,160,17或HIV蛋白质的合成肽 安全，纯度高，易制备，可排除致病性HIV表位 多价HVI蛋白亚单位混合物 能足以诱导出针对大多亚单位的T细胞表位 在BCG，牛痘等活载体中的HIV蛋白亚单位免疫 为细胞免疫的强诱导剂 抗CD4或gp120的独特型抗体 能诱导出广泛的中和抗体以克服HIV的变异性 胞内免疫（基因治疗） 将HIV耐受基因引入CD4+细胞中 用HIV蛋白质的cDNA直接免疫 动物中抗流感染的保护性研究结果有希望 用宿主CD4或MHC分子免疫 非病毒性免疫原：当从感染细胞芽生时HVI掺入宿主MHC中 免疫缺陷病已成为临床上很重要一组疾病。先天性免疫缺陷病发病年龄早。多有遗传倾向性，感染所致死亡率高，基因治疗可能会带来希 望。HIV的流行已产生了严重的社会问题和伦理学问题。对HIV研究已较广泛，但其高度的变异性和更强毒株的出现已引起人们的极大关注。 对其发病机制已提出了各种解释，但任何单一因素似都不能圆满解释HIV感染后CD4+细胞的死亡。现有治疗措施仍令人失望，有效疫苗的研制 正在进行中。AIDS的最终解决需要世界各国政府和全球学科工作者的共同努力