孤儿核受体TR3/Nur77多功能性及其调控机制 提名单位:福建省科技厅 提名意见: 该项目历时15年,在十多项国家和省部级基金项目的支持下完成。项目组 紧紧围绕孤儿核受体TR3/ur77开展分子机制和信号转导的硏究,并结合生物学 功能研究TR3/ur77与疾病的相关性,发现相应的具有很好调控功能和潜在应用 前景的小分子化合物,为临床治疗提供很好的理论基础和先导化合物。 该项目在№atω hem biol、@t、酬MB0J等期刊发表SCI论文24篇,得到 广泛关注和高度评价,8篇代表性论文他引总数677次(谷歌检索)和521次(SCI 检索)。项目部分成果曾获2012及2017年福建省自然科学奖一等奖。 提名该项目为国家自然科学奖二等奖 项目简介 TR3/Nur77为孤儿核受体,其生理性配体至今未发现。TR3/Nur77几乎在人 体各组织器官均有表达,其功能紊乱将导致癌症、肥胖、糖尿病、心血管病等疾 病。早期他人主要把TR3/Nur77作为转录因子研究其调控基因表达的机制。事 实上TR3∧Nur77还可作为功能调节蛋白,通过蛋白定位、相互作用和修饰等途 径发挥作用。然而十多年前极少学者在这些方面开展研究。另外由于TR3/Nur77 体内配体没有被发现,严重地影响对其生物学功能和生理性效应的进一步阐明 该项目历时15年,在十多项国家/省部级基金支持下,围绕上述问题开展深入研 究,获得以下原创性成果(注:仅对8篇代表性论著进行介绍): (1)从蛋白亚细胞定位阐明TR3/Nur7核浆转运和线粒体定位是其诱导肿 瘤细胞凋亡的重要前提;发现TR3∧Nur77调控结肠癌Wnt通路的新功能与其磷 酸化密切相关;从蛋白互作和修饰阐明p53作为架构蛋白介导TR3/Nur77对癌 蛋白MDM2泛素化降解以及TR3∧Nu77对p53乙酰化调控的意义。工作发表在 Carcinogenesis,Gut和 EMBO J,揭示了TR3/Nu77以转录激活非依赖的方式 通过不同的信号通路发挥抗肿瘤的新功能。 (2)基于对TR3∧Nu77核浆转运意义的深刻理解,项目组建立了独特筛选 模型,从植物内生真菌中发现第一个结合并激活TR3Nu77转录活性和核浆转 运的体外配体,即激动剂Csn-B,并以此为母体结构合成大量的衍生物,构建特 异靶向TR3∧Nu77的小分子化合物库,由此阐释了激动剂与TR3/Nur77的构效 关系,获得高活性的结构新颖的抗肿瘤先导化合物。工作发表在 Nat Chemical Biologν和 Cancer research(封面文章)。编辑部同期分别为2篇论文配发了评 论和封面说明。该研究在孤儿核受体配体硏究中取得突破,加深人们对孤儿核受 体的认识,对核受体相关学科的发展具有积极意义 (3)项目组进一步拓展TR3∧Nur77功能多样性的研究,深入阐明TR3/Nur771 孤儿核受体 TR3/Nur77 多功能性及其调控机制 提名单位：福建省科技厅 提名意见： 该项目历时 15 年，在十多项国家和省部级基金项目的支持下完成。项目组 紧紧围绕孤儿核受体 TR3/Nur77 开展分子机制和信号转导的研究，并结合生物学 功能研究 TR3/Nur77 与疾病的相关性，发现相应的具有很好调控功能和潜在应用 前景的小分子化合物，为临床治疗提供很好的理论基础和先导化合物。 该项目在 Nat Chem Biol、 Gut、EMBO J 等期刊发表 SCI 论文 24 篇，得到 广泛关注和高度评价，8 篇代表性论文他引总数 677 次（谷歌检索）和 521 次（SCI 检索）。项目部分成果曾获 2012 及 2017 年福建省自然科学奖一等奖。 提名该项目为国家自然科学奖二等奖。 项目简介： TR3/Nur77 为孤儿核受体，其生理性配体至今未发现。TR3/Nur77 几乎在人 体各组织器官均有表达，其功能紊乱将导致癌症、肥胖、糖尿病、心血管病等疾 病。早期他人主要把 TR3/Nur77 作为转录因子研究其调控基因表达的机制。事 实上 TR3/Nur77 还可作为功能调节蛋白，通过蛋白定位、相互作用和修饰等途 径发挥作用。然而十多年前极少学者在这些方面开展研究。另外由于 TR3/Nur77 体内配体没有被发现，严重地影响对其生物学功能和生理性效应的进一步阐明。 该项目历时 15 年，在十多项国家/省部级基金支持下，围绕上述问题开展深入研 究，获得以下原创性成果（注：仅对 8 篇代表性论著进行介绍）： （1）从蛋白亚细胞定位阐明 TR3/Nur77 核浆转运和线粒体定位是其诱导肿 瘤细胞凋亡的重要前提；发现 TR3/Nur77 调控结肠癌 Wnt 通路的新功能与其磷 酸化密切相关；从蛋白互作和修饰阐明 p53 作为架构蛋白介导 TR3/Nur77 对癌 蛋白 MDM2 泛素化降解以及 TR3/Nur77 对 p53 乙酰化调控的意义。工作发表在 Carcinogenesis、Gut 和 EMBO J，揭示了 TR3/Nur77 以转录激活非依赖的方式 通过不同的信号通路发挥抗肿瘤的新功能。 （2）基于对 TR3/Nur77 核浆转运意义的深刻理解，项目组建立了独特筛选 模型，从植物内生真菌中发现第一个结合并激活 TR3/Nur77 转录活性和核浆转 运的体外配体，即激动剂 Csn-B，并以此为母体结构合成大量的衍生物，构建特 异靶向 TR3/Nur77 的小分子化合物库，由此阐释了激动剂与 TR3/Nur77 的构效 关系，获得高活性的结构新颖的抗肿瘤先导化合物。工作发表在 Nat Chemical Biology 和 Cancer Research（封面文章）。编辑部同期分别为 2 篇论文配发了评 论和封面说明。该研究在孤儿核受体配体研究中取得突破，加深人们对孤儿核受 体的认识，对核受体相关学科的发展具有积极意义。 （3）项目组进一步拓展 TR3/Nur77 功能多样性的研究，深入阐明 TR3/Nur77