孤儿核受体 TR3/Nur77 多功能性及其调控机制.pdf_大学文库

孤儿核受体TR3/Nur77多功能性及其调控机制提名单位:福建省科技厅提名意见: 该项目历时15年,在十多项国家和省部级基金项目的支持下完成。项目组紧紧围绕孤儿核受体TR3/ur77开展分子机制和信号转导的硏究,并结合生物学功能研究TR3/ur77与疾病的相关性,发现相应的具有很好调控功能和潜在应用前景的小分子化合物,为临床治疗提供很好的理论基础和先导化合物。该项目在№atω hem biol、@t、酬MB0J等期刊发表SCI论文24篇,得到广泛关注和高度评价,8篇代表性论文他引总数677次(谷歌检索)和521次(SCI 检索)。项目部分成果曾获2012及2017年福建省自然科学奖一等奖。提名该项目为国家自然科学奖二等奖项目简介 TR3/Nur77为孤儿核受体,其生理性配体至今未发现。TR3/Nur77几乎在人体各组织器官均有表达,其功能紊乱将导致癌症、肥胖、糖尿病、心血管病等疾病。早期他人主要把TR3/Nur77作为转录因子研究其调控基因表达的机制。事实上TR3∧Nur77还可作为功能调节蛋白,通过蛋白定位、相互作用和修饰等途径发挥作用。然而十多年前极少学者在这些方面开展研究。另外由于TR3/Nur77 体内配体没有被发现,严重地影响对其生物学功能和生理性效应的进一步阐明该项目历时15年,在十多项国家/省部级基金支持下,围绕上述问题开展深入研究,获得以下原创性成果(注:仅对8篇代表性论著进行介绍): (1)从蛋白亚细胞定位阐明TR3/Nur7核浆转运和线粒体定位是其诱导肿瘤细胞凋亡的重要前提;发现TR3∧Nur77调控结肠癌Wnt通路的新功能与其磷酸化密切相关;从蛋白互作和修饰阐明p53作为架构蛋白介导TR3/Nur77对癌蛋白MDM2泛素化降解以及TR3∧Nu77对p53乙酰化调控的意义。工作发表在 Carcinogenesis,Gut和 EMBO J,揭示了TR3/Nu77以转录激活非依赖的方式通过不同的信号通路发挥抗肿瘤的新功能。 (2)基于对TR3∧Nu77核浆转运意义的深刻理解,项目组建立了独特筛选模型,从植物内生真菌中发现第一个结合并激活TR3Nu77转录活性和核浆转运的体外配体,即激动剂Csn-B,并以此为母体结构合成大量的衍生物,构建特异靶向TR3∧Nu77的小分子化合物库,由此阐释了激动剂与TR3/Nur77的构效关系,获得高活性的结构新颖的抗肿瘤先导化合物。工作发表在 Nat Chemical Biologν和 Cancer research(封面文章)。编辑部同期分别为2篇论文配发了评论和封面说明。该研究在孤儿核受体配体硏究中取得突破,加深人们对孤儿核受体的认识,对核受体相关学科的发展具有积极意义 (3)项目组进一步拓展TR3∧Nur77功能多样性的研究,深入阐明TR3/Nur77

1 孤儿核受体 TR3/Nur77 多功能性及其调控机制提名单位：福建省科技厅提名意见：该项目历时 15 年，在十多项国家和省部级基金项目的支持下完成。项目组紧紧围绕孤儿核受体 TR3/Nur77 开展分子机制和信号转导的研究，并结合生物学功能研究 TR3/Nur77 与疾病的相关性，发现相应的具有很好调控功能和潜在应用前景的小分子化合物，为临床治疗提供很好的理论基础和先导化合物。该项目在 Nat Chem Biol、 Gut、EMBO J 等期刊发表 SCI 论文 24 篇，得到广泛关注和高度评价，8 篇代表性论文他引总数 677 次（谷歌检索）和 521 次（SCI 检索）。项目部分成果曾获 2012 及 2017 年福建省自然科学奖一等奖。提名该项目为国家自然科学奖二等奖。项目简介： TR3/Nur77 为孤儿核受体，其生理性配体至今未发现。TR3/Nur77 几乎在人体各组织器官均有表达，其功能紊乱将导致癌症、肥胖、糖尿病、心血管病等疾病。早期他人主要把 TR3/Nur77 作为转录因子研究其调控基因表达的机制。事实上 TR3/Nur77 还可作为功能调节蛋白，通过蛋白定位、相互作用和修饰等途径发挥作用。然而十多年前极少学者在这些方面开展研究。另外由于 TR3/Nur77 体内配体没有被发现，严重地影响对其生物学功能和生理性效应的进一步阐明。该项目历时 15 年，在十多项国家/省部级基金支持下，围绕上述问题开展深入研究，获得以下原创性成果（注：仅对 8 篇代表性论著进行介绍）：（1）从蛋白亚细胞定位阐明 TR3/Nur77 核浆转运和线粒体定位是其诱导肿瘤细胞凋亡的重要前提；发现 TR3/Nur77 调控结肠癌 Wnt 通路的新功能与其磷酸化密切相关；从蛋白互作和修饰阐明 p53 作为架构蛋白介导 TR3/Nur77 对癌蛋白 MDM2 泛素化降解以及 TR3/Nur77 对 p53 乙酰化调控的意义。工作发表在 Carcinogenesis、Gut 和 EMBO J，揭示了 TR3/Nur77 以转录激活非依赖的方式通过不同的信号通路发挥抗肿瘤的新功能。（2）基于对 TR3/Nur77 核浆转运意义的深刻理解，项目组建立了独特筛选模型，从植物内生真菌中发现第一个结合并激活 TR3/Nur77 转录活性和核浆转运的体外配体，即激动剂 Csn-B，并以此为母体结构合成大量的衍生物，构建特异靶向 TR3/Nur77 的小分子化合物库，由此阐释了激动剂与 TR3/Nur77 的构效关系，获得高活性的结构新颖的抗肿瘤先导化合物。工作发表在 Nat Chemical Biology 和 Cancer Research（封面文章）。编辑部同期分别为 2 篇论文配发了评论和封面说明。该研究在孤儿核受体配体研究中取得突破，加深人们对孤儿核受体的认识，对核受体相关学科的发展具有积极意义。（3）项目组进一步拓展 TR3/Nur77 功能多样性的研究，深入阐明 TR3/Nur77

在调控血糖、诱导黑色素瘤细胞自噬性死亡、抑制脓毒症引起的炎症反应等过程的作用机制和信号通路。同时,从自有的化合物库筛选到三个具有新结构且调控这些功能的先导化合物,并在共晶结构获得突破,为拓展孤儿核受体与体外配体结合模式的认知和以核受体为靶点的药物研发奠定了重要基础。成果相继在 Nature Chemical Biology发表3篇论文。 Nat Rey drug discoν和 Nat Chem biol 分别撰写专文评述、 Nat immunol以亮点形式对这些系列工作进行专门介绍和评价。相关成果获3件国家发明专利(已授权)。该项目围绕TR3∧Nur77发表SCI论文24篇。其中:8篇代表性论著总影响因子970,他引总数677次(谷歌检索)和521次(SCI检索),58篇综述96 次评论项目组工作。项目组相关成果先后两次获福建省自然科学一等奖(2012 2017)。吴乔获国家杰出青年基金(2004),陈航姿获国家优秀青年基金(2017)。吴乔担任中国生理病理学会肿瘤专业委员会副主任、中国生物物理学会理事(膜生物学分会常务理事),多次在一级学会分会和二级学会大会做报告客观评价 1.学术界公认程度十多年来,该项目组紧紧围绕孤儿核受体TR3/Nur77开展了系列深入的研究,共发表TR3∧Nur77相关的论文24篇,其中8篇代表作SCI总影响因子970, 他引总次数677次(谷歌检索)和521次(SCI检索),共有58篇综述96次评论课题组的工作。获中国发明专利3项(已授权)。相关研究成果两次获得福建省自然科学奖一等奖(2012,2017)。国家基金委在2013年12月的网站首页介绍了该项目的系列研究工作。吴乔获得国家杰出青年基金(2014),陈航姿获得国家优秀青年基金(2018)。该项目研究成果得到了国内外同行的认可。 2.关于发表在 Nature Chemical Biology的4篇论文评价 (1)2008-2015期间项目组在 Nat Chem biol相继发表论文4篇,为近年来我国学者在该杂志发表论文最多的项目组。该杂志创刊20周年时邀请在该领域做出贡献的世界各国学者发表感言,申请者受到了邀请。 (2)项目组发表4篇论文后,一些重要杂志都发表了长文评述或亮点评述代表性论著1发表同期, Nat Chem biol(IF=13.99)配发评论:“在内源配体不存在情况下,Csn-B对于进一步探讨Nur77功能是一种有价值的探代表性论著2发表后, Nat Reν Drug discoν(IF=5700)资深编辑 Crunkhorn 撰写长文介绍工作的创新点,指出他们发现一条激活AMPK新通道【引文2】代表性论著3发表同期, Nat Chem biol(IF=13.99)配发 Autophagy杂志副主编 Kroemer撰写的长篇评论,指出项目组在黑色素瘤治疗的发现开拓线粒体药物研究新领域【引文3】。国内十多家报刊网站报导了研究成果代表性论著4发表后, La jolla免疫研究所 Hedrick教授在 Nat immunol(IF 2197)亮点栏目评述,指出他们提供抑制急性炎症细胞因子过量产生的新方法 (3)第一个孤儿受体Nu77体外配体CsnB在 Nat Chem biol发表后他引

2 在调控血糖、诱导黑色素瘤细胞自噬性死亡、抑制脓毒症引起的炎症反应等过程的作用机制和信号通路。同时，从自有的化合物库筛选到三个具有新结构且调控这些功能的先导化合物，并在共晶结构获得突破，为拓展孤儿核受体与体外配体结合模式的认知和以核受体为靶点的药物研发奠定了重要基础。成果相继在 Nature Chemical Biology 发表 3 篇论文。Nat Rev Drug Discov 和 Nat Chem Biol 分别撰写专文评述、Nat Immunol 以亮点形式对这些系列工作进行专门介绍和评价。相关成果获 3 件国家发明专利（已授权）。该项目围绕 TR3/Nur77 发表 SCI 论文 24 篇。其中：8 篇代表性论著总影响因子 97.0，他引总数 677 次（谷歌检索）和 521 次（SCI 检索），58 篇综述 96 次评论项目组工作。项目组相关成果先后两次获福建省自然科学一等奖（2012， 2017）。吴乔获国家杰出青年基金（2004），陈航姿获国家优秀青年基金（2017）。吴乔担任中国生理病理学会肿瘤专业委员会副主任、中国生物物理学会理事（膜生物学分会常务理事），多次在一级学会分会和二级学会大会做报告。客观评价： 1. 学术界公认程度十多年来，该项目组紧紧围绕孤儿核受体 TR3/Nur77 开展了系列深入的研究，共发表TR3/Nur77相关的论文24篇，其中8篇代表作SCI总影响因子97.0，他引总次数 677 次（谷歌检索）和 521 次（SCI 检索），共有 58 篇综述 96 次评论课题组的工作。获中国发明专利 3 项（已授权）。相关研究成果两次获得福建省自然科学奖一等奖（2012，2017）。国家基金委在 2013 年 12 月的网站首页介绍了该项目的系列研究工作。吴乔获得国家杰出青年基金（2014），陈航姿获得国家优秀青年基金（2018）。该项目研究成果得到了国内外同行的认可。 2. 关于发表在 Nature Chemical Biology 的 4 篇论文评价（1）2008-2015 期间项目组在 Nat Chem Biol 相继发表论文 4 篇，为近年来我国学者在该杂志发表论文最多的项目组。该杂志创刊 20 周年时邀请在该领域做出贡献的世界各国学者发表感言，申请者受到了邀请。（2）项目组发表 4 篇论文后，一些重要杂志都发表了长文评述或亮点评述：代表性论著 1 发表同期，Nat Chem Biol（IF=13.99）配发评论：“在内源配体不存在情况下，Csn-B 对于进一步探讨 Nur77 功能是一种有价值的探针”。代表性论著 2 发表后，Nat Rev Drug Discov（IF=57.00）资深编辑 Crunkhorn 撰写长文介绍工作的创新点，指出他们发现一条激活 AMPK 新通道【引文 2】。代表性论著 3 发表同期，Nat Chem Biol（IF=13.99）配发 Autophagy 杂志副主编 Kroemer 撰写的长篇评论，指出项目组在黑色素瘤治疗的发现开拓线粒体药物研究新领域【引文 3】。国内十多家报刊网站报导了研究成果。代表性论著 4 发表后，La Jolla 免疫研究所 Hedrick 教授在 Nat Immunol（IF= 21.97）亮点栏目评述，指出他们提供抑制急性炎症细胞因子过量产生的新方法。（3）第一个孤儿受体 Nur77 体外配体 Csn-B 在 Nat Chem Biol 发表后他引

189次,包括综述29篇。 Nat Rev Drug Discovery(IF=57.00)发表的一篇关于探讨小分子化合物临床纤维化治疗应用的综述文章把Csn-B作为五个范例之 ( Nanthakumar et al,2015【引文1】)。 Adv Drug Delivery Rev(IF=1728)从结构与功能入手,指出项目组发现这类孤儿受体的活性可能是配体依赖性,会导致一些意想不到的信号调节机制的探索( Jin et al,2010) (4)在项目组发表的系列 Nat Chem biol文章结果的提示下,他人也发现 Nur77在诱导自噬的肿瘤治疗( Hu et a. Mol cell2017,IF=1470)、镰刀形红细胞病的血管阻塞治疗( Liu et al. Blood2017,lF=2362)、以及骨髓炎症的单核细胞分化以及巨噬细胞的极化( Masamote et al immunit2016,I=22845)等过程的调节新功能。在中枢神经系统募集的巨噬细胞限制神经炎症研究中,他人把项目组发现的Nur77抑制NF-KB转录激活作为在抗炎通路发挥作用的一个重要范例( Shaked et al. Nat Immunology2015F=2197【引文4】)。此外,鉴于项目组在Nur77-化合物共晶结构研究取得的突破,一些综述(如 Trend in Biochem sci 2015, IF=11. 227, Human Reprod Update 2016, IF=11. 748, Cancer Treatment Rev 2014,IF=8589等)都认为项目组的系列结果为靶向Nur77、治疗不同疾病提供重要依据,也成为指导他们分析其它小分子化合物的理论依据。以上四篇代表作他引374次(SCI他引291次),43篇综述引用56次。除上述提及引文外,还被发表在 Immunity(F=2362)、 Nature medicine(IF=32.621) Trends in biochemical science(HF=1461)、 Circulation(IF=17.90)等文章引用。 3关于其它四篇代表作的评价 (1)代表性论著5(Gt2012)发表后被选为当期研究亮点。发表在 Nature Medicine( Palumbo-Zerr et al,2015)的文章把项目组系列研究【引文1,5,7】作为其开展Nur77调控TGF-β信号通路以及Akt磷酸化的关键依据;并参照项目组发现的Nur77激动剂Csn-B可用于治疗结肠癌的结果,他们又成功地采用 Csn-B治疗各种纤维化疾病,不仅佐证了Nur77介导Csn-B的功能和调控机制, 而且展示了Csn-B很好的转化应用前景。 (2)代表性论著6( Carcinogenesis2002)被引用119次,包括 Endocrine rev ( Joie- brahim et al.2009,IF=1864)等综述16篇。许多学者认为项目组阐明的TR3 诱导核浆转运定位线粒体的作用机制对于肿瘤生长抑制是一个重要发现 Ramirez et al. Blood 2011, IF=12.37; Chen et al. Hepatology 2009, IF=11. 89 并且还把这个发现拓展到癌症以外的其它疾病的研究,如缺血性心脏疾病的心肌细胞凋亡( Cheng et a. European Heart J2011,F=20.66)。发表在Cell的研究论文将项目组的研究结果作为他们进一步开展研究的重要依据( Lin et Cel2004,IF=32401【引文6】) (3)代表性论著7( Cancer rεs2010)被选为封面文章,指出该研究提供个新视角来探讨TR3激动剂的临床治疗。他人认为项目组不仅发现更有效的以 Nur77为靶点的抗肿瘤化合物,也为设计并筛选低毒高效的靶向Nur77化合物提

3 189 次，包括综述 29 篇。Nat Rev Drug Discovery（IF=57.00）发表的一篇关于探讨小分子化合物临床纤维化治疗应用的综述文章把 Csn-B 作为五个范例之一（Nanthakumar et al, 2015【引文 1】）。Adv Drug Delivery Rev（IF=17.28）从结构与功能入手，指出项目组发现这类孤儿受体的活性可能是配体依赖性，会导致一些意想不到的信号调节机制的探索（Jin et al, 2010）。（4）在项目组发表的系列 Nat Chem Biol 文章结果的提示下，他人也发现 Nur77 在诱导自噬的肿瘤治疗（Hu et al. Mol Cell 2017, IF=14.70）、镰刀形红细胞病的血管阻塞治疗（Liu et al. Blood 2017, IF=23.62）、以及骨髓炎症的单核细胞分化以及巨噬细胞的极化（Masamote et al. Immunity 2016, IF=22.845）等过程的调节新功能。在中枢神经系统募集的巨噬细胞限制神经炎症研究中，他人把项目组发现的 Nur77 抑制 NF-B 转录激活作为在抗炎通路发挥作用的一个重要范例（Shaked et al. Nat Immunology 2015 IF=21.97【引文 4】）。此外，鉴于项目组在 Nur77-化合物共晶结构研究取得的突破，一些综述（如 Trend in Biochem Sci 2015, IF=11.227、Human Reprod Update 2016, IF=11.748、Cancer Treatment Rev 2014, IF=8.589 等）都认为项目组的系列结果为靶向 Nur77、治疗不同疾病提供重要依据，也成为指导他们分析其它小分子化合物的理论依据。以上四篇代表作他引 374 次（SCI 他引 291 次），43 篇综述引用 56 次。除上述提及引文外，还被发表在 Immunity (IF=23.62)、Nature Medicine（IF=32.621）、 Trends in Biochemical Science (IF=14.61)、Circulation (IF=17.90)等文章引用。 3.关于其它四篇代表作的评价（1）代表性论著 5（Gut 2012）发表后被选为当期研究亮点。发表在 Nature Medicine（Palumbo-Zerr et al., 2015）的文章把项目组系列研究【引文 1，5，7】作为其开展 Nur77 调控 TGF-信号通路以及 Akt 磷酸化的关键依据；并参照项目组发现的 Nur77 激动剂 Csn-B 可用于治疗结肠癌的结果，他们又成功地采用 Csn-B 治疗各种纤维化疾病，不仅佐证了 Nur77 介导 Csn-B 的功能和调控机制，而且展示了 Csn-B 很好的转化应用前景。（2）代表性论著 6 (Carcinogenesis 2002）被引用 119 次，包括 Endocrine Rev (Jogie-brahim et al. 2009, IF=18.64)等综述 16 篇。许多学者认为项目组阐明的 TR3 诱导核浆转运定位线粒体的作用机制对于肿瘤生长抑制是一个重要发现（Ramirez et al. Blood 2011, IF=12.37; Chen et al. Hepatology 2009, IF=11.89 等），并且还把这个发现拓展到癌症以外的其它疾病的研究，如缺血性心脏疾病的心肌细胞凋亡（Cheng et al. European Heart J 2011, IF=20.66）。发表在 Cell 的一篇研究论文将项目组的研究结果作为他们进一步开展研究的重要依据（Lin et al. Cell 2004, IF=32.401【引文 6】）。（3）代表性论著 7（Cancer Res 2010）被选为封面文章，指出该研究提供一个新视角来探讨 TR3 激动剂的临床治疗。他人认为项目组不仅发现更有效的以 Nur77 为靶点的抗肿瘤化合物，也为设计并筛选低毒高效的靶向 Nur77 化合物提

9 主要完成人情况：姓名排名行政职务技术职称工作单位完成单位对本项目贡献吴乔 1 无教授厦门大学厦门大学（1）作为该项目负责人，把握课题的研究方向，负责整个项目的研究进展，论文实验设计、撰写和修改发表，专利申请等，为 8 篇代表性论著的通讯作者（排名最后一位），为该项目完成做出重要贡献。（2）在发表的相关 24 篇论文中，23 篇为通讯作者（排名最后一位），1 篇为共同作者（排名第五）。（3）为 3 项国家专利的申请者（已授权，排名第一）。陈航姿 2 无教授厦门大学厦门大学（1）作为（共同）第一作者在代表性论著 Nature Chemical Biology（2 篇，排名均为第三）和 Gut（排名第一）发表论文 3 篇（代表作：3， 4，5）。（2）作为共同作者在代表性论著发表论文 4 篇（代表作：1，2，7，8，排名分别为第三、六、十一、二）。（3）为 3 项国家发明专利的申请者（已授权，排名分别为第八，三，六）。（4）参与已发表的 24 篇相关论文中 21 篇的研究工作，其中一篇为通讯作者，为该项目的完成做出重要贡献。王维嘉 3 无副教授厦门大学厦门大学（1）作为（共同）第一作者在代表性论著 Nature Chemical Biology 发表论文 1 篇（代表作： 3，排名第一）；（2）作为共同作者在代表性论著发表 4 篇论文（代表作：2，4，5，7，排名分别为第十，十，四，十）；（3）为 1 项国家发明专利的申请者（已授权，排名第五）；（4）参与已发表的 24 篇相关论文中 11 篇的研究工作，为该项目的完成做出重要贡献。说明：王维嘉博士和硕士阶段参与该项目研究工作，2015 年底博士毕业后前往耶鲁做博后，2018 年 11 月份已经被厦门大学作为优秀人才引进，将于 2019 年初回国。林 4 无教厦厦（1）作为共同通讯作者（倒数第二排列）在