由于ET的分子量很大，LP的分子量较小，因此多数学者认为，循环ET不能通过血脑屏脾而作用于POAH,LP则能通过血脑屏障而作用于 POAH,其实至今对此仍不能最后肯定或否定.。关于ET能否通过血脑屏障，前文已有论述。关于LP,近年来有的学者提出其作用部位可能位于 血脑屏障外的脑血管区.这个特殊部位，称为下丘脑终板血管器(organum vasculosum laminae terminalis,OVLT)位于第三脑室壁的视上隐 窝处（图42）·这里的毛细血管属于有孔毛细血管，LP可能通过这种毛细血管而作用于血管外周间隙中的巨噬细跑，由后者释放介质再作用 于OVLT区神通元（与POAH相联系）或弥散通过室管膜血脑屏障的紧密连接，而作用于POAH的神经元.这种主张也有待进一步验证 OLT区 POH神经元日 图420VLT在发热向学中的作用示意图（引自Si,1986】 近年来新发现的三种内生致热原的作用部位尚待确定 五、内生致热原的作用方式 ,总要经过一段潜伏期才引起发热，因而它很可能要通过某种或多个中间环节，导致 外介烟 体圆 许多学者推测有某种或某些中枢介质（他称中枢发热介质）参与发热的中枢机制。先后被研究的有单胺（去甲胃上象素，5·羟色胺）、前 列腺素E(PGE)、花生四烯酸的其它行生物，cAMP和Na*/Ca2+比值等。而最受重视的是PGE、cAMP和Na*/Ca2+比值。 E是EP引起发热的主要介质的现行假说的最重要依据是：@脑内（下丘脑）或ICV注射PGE引起发热@LP静脉内注射或FIC 注射写引图发热是 2明显增多：®下脑组织分别与LP、】 育时，都使PGE2合成塔多；④阻断PGE合成的药 对 IFN或 发热都能解 于目前仍 从外周进入脑内，因而有的 字者修改了此假说，提出PGE的 部位是在OV1T区孔 毛细血管外周的巨 噬细 激活 释出P( 是TNF引起下丘 接而作用于POAH的神经元 是许多 料不支持PGE作为发热介质，其根据 特异洁抗物SC19220和HR546能抑止PGE性发热，但不能抑制LP性发 (2)小剂量阿司匹林在抑制LP引起的 FPG正增多的同时。 (3)家免 损伤后，向该处或1CV注/ PGE均不引起发热， 但ICV注入 P仍德写引起发热，表明不需PG正参与：(4)LP注 家免 POAH,使大部分热敏神经元敏感性受抑制，大部分冷 敏神经元的敏 感性提后 但PGE注入POAH,大部分 热敏神经元不受影响，约12冷敏神经元也不受影响；(5)M1P1的致热性与PG正无关 因此，目前还唯肯定PGE是EP性发热的主要介质 (∈)cMP 踮内有较高cAMP 也有丰富的AMP合成降解酶系.它又是脑内多种介质的信使和突触传递的重要介质，故当PGE作为发热介因有争议的 同时，cAMP能否作为发热介质参与中枢机制，倍受重视。十多年前国外学者积累了一些资料，支持cAMP参与发热中枢机制，主要是：①把 丁酰cAMP给猫、免、大脑内注射，迅速引起发热；@家免静脉内注射LP引起发热时，CSF中cAMP浓度明显增高，而环境高温引起的体温升 高，不伴有CSF中AMP增多。③注射茶碱（磷酸二酯南抑制物）在增高脑内AMP浓度的同时，增强LP性发热：而注射尼克酸（磷酸二酯慎激 活物)则在降低cAMP浓度的同时，使LP性发热减弱。 至于LP如何引起脑内eAMP增多，最新研究资料表明，LP可能通过提亮Na+Ca2+比值。再引起脑内eAMP增多， (三)N+/Ca2+比值 实验表明，用生理盐水普换人工购脊液作动物略室灌注时，引起了猫的体温明显上升，而加入CC2则可防止体温上升.用等渗燕糖溶液 灌注后下丘脑，体温无变化：若加入Na+,就引起体温上升：若加入Ca2+,则可降温。因而提出体温调定点受Na+/C2+比值所调控，强调 Ca2+浓度是调定点的生理学基础，Na+/Ca2+比值上升可致调定点上移，并确定其敏感区位于后下丘脑， 讲一步实验证明，辞脉内注时L引记发热时，增加灌注脑室的人工脑着液中的C1+浓度，可抑到发热效应。若细灌注液改为等卷裤城溶 液，则静球内注射LP不引起发热，表明LP可能通过提高下丘脑N+/Ca2+比值，使调定点上移而启动调温反应，引起体温上升.在应用放射性 同位素钠和钙的实验中发现，发热时下丘脑组织内Na+/C2+比值上升.由于ET的分子量很大，LP的分子量较小，因此多数学者认为，循环ET不能通过血脑屏障而作用于POAH，LP则能通过血脑屏障而作用于 POAH。其实至今对此仍不能最后肯定或否定。关于ET能否通过血脑屏障，前文已有论述。关于LP，近年来有的学者提出其作用部位可能位于 血脑屏障外的脑血管区。这个特殊部位，称为下丘脑终板血管器（organum vasculosum laminae terminalis，OVLT）位于第三脑室壁的视上隐 窝处（图4-2）。这里的毛细血管属于有孔毛细血管，LP可能通过这种毛细血管而作用于血管外周间隙中的巨噬细胞，由后者释放介质再作用 于OVLT区神通元（与POAH相联系）或弥散通过室管膜血脑屏障的紧密连接，而作用于POAH的神经元。这种主张也有待进一步验证。 图4-2 OVLT在发热病学中的作用示意图（引自Stitt,1986） 近年来新发现的三种内生致热原的作用部位尚待确定。 五、内生致热原的作用方式 无论EP是否通过血脑屏障，它在给动物静脉内注射后，总要经过一段潜伏期才引起发热。因而它很可能要通过某种或多个中间环节，导致 调定点上移，再通过调温反应而引起发热。 许多学者推测有某种或某些中枢介质（也称中枢发热介质）参与发热的中枢机制。先后被研究的有单胺（去甲肾上腺素、5-羟色胺）、前 列腺素E（PGE）、花生四烯酸的其它衍生物，cAMP和Na+/Ca2+比值等。而最受重视的是PGE、cAMP和Na+/Ca2+比值。 （一）前列腺素 主张PGE是EP引起发热的主要介质的现行假说的最重要依据是：①脑内（下丘脑）或ICV注射PGE引起发热；②LP静脉内注射或IFn ICV 注射引起发热是时，CSF中PGE2明显增多；③下脑组织分别与LP、IFN或TNF在体外培育时，都使PGE2合成增多；④阻断PGE合成的药物， 对LP、IFN或TNF性发热都能解热。 鉴于目前仍无直接证据以示LP能从外周进入脑内，因而有的学者修改了此假说，提出PGE的释放部位是在OVLT区孔性毛细血管外周的巨 噬细胞（参阅图4-2）。LP激活后者释出PGE，作用于OVLT区的神经元或弥散过室管膜细胞紧密连接而作用于POAH的神经元。 此外,Dinarello等（1986）认为TNF引起的双相热的第一相，是TNF引起下丘脑PGE增多的效应。 但是许多资料不支持PGE作为发热介质，其根据是：（1）PGE的两种特异拮抗物SC19220和HR546能抑止PGE性发热，但不能抑制LP性发 热；（2）小剂量阿司匹林在抑制LP引起的CSF PGE增多的同时，可不抑制体温上升；（3）家兔两侧POAH摘除或损伤后，向该处或ICV注入 PGE均不引起发热，但ICV注入LP仍能引起发热，表明不需PGE参与；（4）LP注入家兔POAH，使大部分热敏神经元敏感性受抑制，大部分冷 敏神经元的敏感性提高，但PGE注入POAH，大部分热敏神经元不受影响，约1/2冷敏神经元也不受影响；（5）MIP-1的致热性与PGE无关。 因此，目前还难肯定PGE是EP性发热的主要介质。 （二）cAMP 脑内有较高cAMP，也有丰富的cAMP合成降解酶系。它又是脑内多种介质的信使和突触传递的重要介质，故当PGE作为发热介质有争议的 同时，cAMP能否作为发热介质参与中枢机制，倍受重视。十多年前国外学者积累了一些资料，支持cAMP参与发热中枢机制，主要是：①把二 丁酰cAMP给猫、兔、大鼠脑内注射，迅速引起发热；②家兔静脉内注射LP引起发热时，CSF中cAMP浓度明显增高，而环境高温引起的体温升 高，不伴有CSF中cAMP增多。③注射茶碱（磷酸二酯酶抑制物）在增高脑内cAMP浓度的同时，增强LP性发热；而注射尼克酸（磷酸二酯酶激 活物）则在降低cAMP浓度的同时，使LP性发热减弱。 至于LP如何引起脑内cAMP增多，最新研究资料表明，LP可能通过提高Na+/Ca2+比值，再引起脑内cAMP增多。 （三）Na+/Ca2+比值 实验表明，用生理盐水替换人工脑脊液作动物脑室灌注时，引起了猫的体温明显上升，而加入CaCl2则可防止体温上升。用等渗蔗糖溶液 灌注后下丘脑，体温无变化；若加入Na+，就引起体温上升；若加入Ca2+，则可降温。因而提出体温调定点受Na+/Ca2+比值所调控，强调 Ca2+浓度是调定点的生理学基础，Na+/Ca2+比值上升可致调定点上移，并确定其敏感区位于后下丘脑。 进一步实验证明，静脉内注射LP引起发热时，增加灌注脑室的人工脑脊液中的Ca2+浓度，可抑制发热效应。若把灌注液改为等渗蔗糖溶 液，则静脉内注射LP不引起发热，表明LP可能通过提高下丘脑Na+/Ca2+比值，使调定点上移而启动调温反应，引起体温上升。在应用放射性 同位素钠和钙的实验中发现，发热时下丘脑组织内Na+/Ca2+比值上升