神经质细 2.产生和释放产LP细弛如何产生和释放LP,根据对人体白细胞体外培育实验的观察，这一过程包括三个阶段，即激活、产生和释放。 激活过程可能从激活物的有效成分与产LP细胞膜的特异受体结合开始，然后发生吞莲（以及消化细菌）。此时细胞产生一系列的代谢反 应，包括耗氧量增多、糖酵解增强，以及各种水解酶的释放等。曾有人认为激活过程就是吞壁过程，但进一步的研究表明，事实不尽如此， 吞被事先制止时，某些激活物赖粒仍然能发挥激活作用。 般在活后（指体外培音1一小时，可能是L生成的初期在此期。事先加入到培养中的同位素标记氨其酸能楼入到新生成的 中；若加入蛋白质和核糖核酸的合成抑制物，则可抑制LP的生成，表明此需要有新合成的核桔核酸(mRNA)和蛋白质来佩证。已证明L哈 成是需能过程。给氯化钠能阻止合成】 过了此期，即在激活2小时之后，似乎不再需要蛋白质的新合成了，因为在此 之后加入蛋白质合成抑制物，已不再影响LP的生成和释 血白细胞合成的LP,在3~16小时内释放。在此期LP可能由非活化型经酶的作用，转化 活化型，不像合成是需能的，释放1P是不需能的 ：阻断细陶评不于扰L的出只有细狗死亡或破 g山的 3,化学性质据目前所知，LP大致是 种较小分子的蛋白质，共耐热 可破坏其致热活性。蛋白酶如蛋白酶、胰 白隋或 在体内的动力学尚父系统究 L的分子量各家报道不 多为人武色的LP约131 也有人报道，人体提纯的LP有15KD和38KD两种，后者同样不耐热，也可 后来的资料表明，较大分子的LP可能是分子量 可能是： D的LP的 聚体。 据报 人体和小鼠 细胞也可释出不同分子量 抗原性和 7和p15这 问的 的它生物 人体LP听 ,只能破坏人体LP的致热性，而对家免、豚鼠和猴的 LP的致热性不能破 强然LP有高度抗 异任 ”可主叉反应 例如人体LP可引起家免或小鼠发热：家免LP能引起蜥蝎发 热， 这种交叉致热性表明， “生的 同的有效部分，能为其肥细跑的特异受体所接受 物学效园 有明 从家免渗出白细泡制备的L 其相提物的致热性约为 g蛋白质引起家兔（约2.5~3.0k8体重 平均发热 经滤膜过滤和层析滤 获得的较纯的LP,致热性约为0. .2μg引起家兔发热1 表明LP的致热性很背 除发热效应之外，LP还能引起疾病急性期的多种反应 包括中性粒细增多、低铁血症、低锌血症， 高明证 肝脏急性期蛋白合成地 、结合珠蛋白、血浆铜蓝蛋白、 C-反应蛋白、1·抗陕蛋白、血清淀粉样物质A及某些补体成分等。与此同时还出现 肌肉蛋白水解增多和氨基酸血症，以保证急性期蛋白合成增多的需要。因比LP是疾病急性期反应的一种中介分子或系列中介分子之一。 (二)新发现的内生致热原 除LP外，近年来又发现三种内生致热原 1,干扰素干扰素(interfe:on,IFN)是细跑对病毒感染的反应产物，这种糖蛋白物质去糖后仍具活性。由人类白细胞诱生的hlFN,已应用于 临床，有抗病毒，抑制细胞尤其肿篇细胞生长的作用。1984年Diar©o等证明，给家免静脉内注射hlFN。能引起单相热，其致热性不是由于污 染ET.对ET产生耐受性的小鼠，注射FN仍引起发热且不减弱：其致热性也不是由于LP的作用。在家免IFN性发热期间，循环血未出现LP: 体外培育单核细胞加入适量hIFN不引起LP的释放。给猫脑室内(intracerebroventricular..ICV)注射hIFN照例引起发热，表明它本身具有致热 性， 2.肿密坏死因子肿密坏死因子(tumor necrosis factor,.TNF)也是巨噬细跑分泌的一种蛋白质，ET能诱生之.重组TNF(TNF)已用于临 床1期治疗肿瓷，有非特异杀伤肿瓷细胞的作用，给人注射能引起发热反应。Dinarell0等(1986)用家免实验验证其致热性：静脉内注射 1uekg迅速引起单相热。10ugkg引起双相热。在第二热相血浆中出现酒环LP,体外实验证明。rTNF能激活单核细胞产生LP,TNF在70C中加 热30分钟，失去致热性50%。加热的10gkg只引起单相热.但LP加热70℃30分钟，则失去全部致热性。TNF不同于ET,每天注射不出现耐受 性。Dinarello等认为TNF双相热的第一热峰是TNF直接作用于体温调节中枢所致，第二热相是通过LP而引起的， 3.百细胞炎症蛋白.】最近W爬等(1988)新发现一种单核细胞因子，是一种肝素.结合蛋白质，对人体多形核白细胞有化学促活作用 (chemokinesis),在体外能引起中性粒细胞产生H2O2,皮下注射此因子能引起炎症反应，故称之为巨单细胞炎症蛋白1 (macrophageinlammatory protein-l,MIP.1)。进一步研究(Davatelis等，I989)发现，MIP.l给家免静赫内注射引起剂量依赖性发热反 应，热型呈单相。其致热性既不是由于污染ET,也不是由于含有1LP或TNF,也不依赖于PGE,表明它是另一种具有致热性的EP. 四、致热原的作用部位 师乳类动物和人类的体温相对恒定，是依赖体温调节中枢调控产热和散热的平衡来维持的.视前区.前下脑(preopticanteri0 OAH)是体识调节中的点级部分 次级合是征璃 或备用地位。而当PO人去活动如被病灶或人工破坏）时，次级中枢可 AH进行 中报退居次 体温调节或致热原的反应，可前 都是如此 至于致热原（包括ET或LP)的作用部位，迄今尚难确定。许多实验证明，在脑内存在着对T或虹P起反应的 性拉任 目前还未有证据可以表明 LP能作用于外周温 外 调温结构而号引起发 腹腔巨噬细胞 肾细胞癌细胞 神经胶质细胞 滑膜巨噬细胞 肾小球膜细胞 骨髓巨噬细胞 2.产生和释放 产LP细胞如何产生和释放LP，根据对人体白细胞体外培育实验的观察，这一过程包括三个阶段，即激活、产生和释放。 激活过程可能从激活物的有效成分与产LP细胞膜的特异受体结合开始，然后发生吞噬（以及消化细菌）。此时细胞产生一系列的代谢反 应，包括耗氧量增多、糖酵解增强，以及各种水解酶的释放等。曾有人认为激活过程就是吞噬过程，但进一步的研究表明，事实不尽如此，当 吞噬被事先制止时，某些激活物颗粒仍然能发挥激活作用。 一般在激活后（指体外培育）1～2小时，可能是LP生成的初期。在此期，事先加入到培养基中的同位素标记氨基酸能掺入到新生成的LP 中；若加入蛋白质和核糖核酸的合成抑制物，则可抑制LP的生成，表明此期需要有新合成的核糖核酸（mRNA）和蛋白质来保证。已证明LP合 成是需能过程。给氟化钠能阻止合成。 过了此期，即在激活2小时之后，似乎不再需要蛋白质的新合成了。因为在此之后加入蛋白质合成抑制物，已不再影响LP的生成和释放 了。 血白细胞合成的LP，在3～16小时内释放。在此期LP可能由非活化型经酶的作用，转化为活化型。不像合成是需能的，释放LP是不需能的 过程；阻断细胞呼吸不干扰LP的释出只有细胞死亡或破裂才中止释放。因此LP可能是通过细胞膜而释出的。 3.化学性质据目前所知，LP大致是一种较小分子的蛋白质，共耐热性低，加热70℃20分钟即可破坏其致热活性。蛋白酶如胃蛋白酶、胰蛋 白酶或链霉蛋白酶，都能破坏其致热性。 LP在体内的动力学尚欠系统研究，但已知它主要由肾脏清除。 LP的分子量各家报道不一，多数认为人或兔的LP约13～15KD；也有人报道，人体提纯的LP有15KD和38KD两种，后者同样不耐热，也可 为胰蛋白酶所破坏。后来的资料表明，较大分子的LP可能是分子量为15KD的LP的三聚体。据报道，人体和小鼠肿瘤细胞也可释出不同分子量 的LP，可能是二聚体或三聚体。 LP的等电点有两型，即p17和p15这两型都有相同的致热性和其它生物活性。 4.抗原性和致热性交叉反应LP表现高度的抗原特异性。在兔体内对人体LP产生的抗体，只能破坏人体LP的致热性，而对家兔、豚鼠和猴的 LP的致热性不能破坏。根据这种抗原特异性，有的实验室已建立对人体LP的放射免疫检测方法。 虽然LP有高度抗原特异性，但其致热性则在某些种系动物中可呈交叉反应。例如人体LP可引起家兔或小鼠发热；家兔LP能引起蜥蜴发 热，大鼠LP可引起家兔发热。这种交叉致热性表明，上述不同种系动物产生的LP，必然有共同的有效部分，能为其靶细胞的特异受体所接受。 5.生物学效应 LP有明显的致热性。从家兔渗出白细胞制备的LP，其粗提物的致热性约为300～400μg蛋白质引起家兔（约2.5～3.0kg体重） 平均发热1℃；经滤膜过滤和层析滤过而获得的较纯的LP，致热性约为0.1～0.2μg引起家兔发热1℃。表明LP的致热性很强。 除发热效应之外，LP还能引起疾病急性期的多种反应，包括中性粒细胞增多、低铁血症、低锌血症、高铜血症、肝脏急性期蛋白合成增 多。后者包括纤维蛋白原、结合珠蛋白、血浆铜蓝蛋白、C-反应蛋白、α1-抗胰蛋白酶、血清淀粉样物质A及某些补体成分等。与此同时还出现 肌肉蛋白水解增多和氨基酸血症，以保证急性期蛋白合成增多的需要。因此，LP是疾病急性期反应的一种中介分子或系列中介分子之一。 （二）新发现的内生致热原 除LP外，近年来又发现三种内生致热原。 1.干扰素干扰素（interferon,IFN）是细胞对病毒感染的反应产物，这种糖蛋白物质去糖后仍具活性。由人类白细胞诱生的hIFN，已应用于 临床，有抗病毒，抑制细胞尤其肿瘤细胞生长的作用。1984年Dinarello等证明，给家兔静脉内注射hIFN。能引起单相热，其致热性不是由于污 染ET。对ET产生耐受性的小鼠，注射hIFN仍引起发热且不减弱；其致热性也不是由于LP的作用。在家兔hIFN性发热期间，循环血未出现LP； 体外培育单核细胞加入适量hIFN不引起LP的释放。给猫脑室内（intracerebroventricular,ICV）注射hIFN照例引起发热，表明它本身具有致热 性。 2.肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）也是巨噬细胞分泌的一种蛋白质，ET能诱生之。重组TNF（rTNF）已用于临 床1期治疗肿瘤，有非特异杀伤肿瘤细胞的作用，给人注射能引起发热反应。Dinarello等（1986）用家兔实验验证其致热性：静脉内注射 1μg/kg迅速引起单相热，10μg/kg引起双相热，在第二热相血浆中出现循环LP。体外实验证明。rTNF能激活单核细胞产生LP。TNF在70℃中加 热30分钟，失去致热性50%。加热的10μg/kg只引起单相热。但LP加热70℃30分钟，则失去全部致热性。TNF不同于ET，每天注射不出现耐受 性。Dinarello等认为TNF双相热的第一热峰是TNF直接作用于体温调节中枢所致，第二热相是通过LP而引起的。 3.巨噬细胞炎症蛋白-1 最近Wolpe等（1988）新发现一种单核细胞因子，是一种肝素-结合蛋白质，对人体多形核白细胞有化学促活作用 （ chemokinesis ） ， 在 体 外 能 引 起 中 性 粒 细 胞 产 生 H2O2 ， 皮 下 注 射 此 因 子 能 引 起 炎 症 反 应 ， 故 称 之 为 巨 噬 细 胞 炎 症 蛋 白 -1 （macrophageinflammatory protein-1，MIP-1）。进一步研究（Davatelis等，1989）发现，MIP-1给家兔静脉内注射引起剂量依赖性发热反 应，热型呈单相。其致热性既不是由于污染ET，也不是由于含有LP或TNF，也不依赖于PGE，表明它是另一种具有致热性的EP。 四、致热原的作用部位 哺 乳 类 动 物 和 人 类 的 体 温 相 对 恒 定 ， 是 依 赖 体 温 调 节 中 枢 调 控 产 热 和 散 热 的 平 衡 来 维 持 的 。 视 前 区 - 前 下 脑 （ preopticanterior hypothalamus，POAH）是体温调节中枢的高级部分，次级部分是延脑、桥脑、中脑和脊髓等。当POAH进行正常活动时，次级中枢退居次要 或备用地位。而当POAH失去活动（如被病灶或人工破坏）时，次级中枢可能取代之而发挥积极作用。无论对体温调节或致热原的反应，可能 都是如此。 至于致热原（包括ET或LP）的作用部位，迄今尚难确定。许多实验证明，在脑内存在着对ET或LP起反应的敏感区。用直接微量注射的方 法显示，这种敏感区正好集中于下丘脑体温调节中枢，其它中枢部位的敏感性较低或不敏感。因此，只要有小量ET或LP通过血脑屏障进入脑 内，就有可能作用于敏感区而引起发热效应。目前还未有证据可以表明，ET或LP能作用于外周温度感受器或其它外周调温结构而引起发热