药学学报 Acta pharmaceutica sinica2016,51(1):157-164 新药发现与研究实例简析 新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效罘等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读 40多年前我国发现了青萵素,继之发明了青萵琥酯、蒿甲醚和二氩青蒿素等药物,对全球范围的疟疾治疗, 个划时代的变革与贡献,挽救了数以百万计患者的生命与健康。在特殊的历史时期以举国体制研制新药,决 定了研发模式难以复制。研究者在大海捞针式的筛选试验中,屠呦呦等从传统医药典籍中受到启发,首先发现分 离出青萵素并确定了它的抗疟活性,功不可没,开创了青萵素药物治疗的新领域,因而她获得2015年诺贝尔医 学或生理学奖,当之无愧。接续的研究与开发,在结构确证、化学合成、结构优化、工艺研究和临床研究等各个 环节,我国科学家同样做出了卓越貢献,成就了由青蒿素演化成临床新药一青萵琥酯、二氨青蒿素和蒿甲醚,并 在全球范围应用,在抗疟药物中占据着中心地位。本文拟从化学和药物化学視角,阐述从青蒿到发现青蒿素, 青蒿素的发现到发明蒿甲醚和青萵琥酯等药物的简要历程。 编者按) DO:10.1643800513-4870.2015-1036 青蒿素类抗疟药的硏制 郭宗儒 (中国医学科学院药物研究所,北京100050) 1青蒿素的研究背景 中药专业组”。组长屠呦呦和组员余亚纲等从中医药 1.1举国体制研究抗疟药物 古籍中搜集并筛选中草药单、复方数百种中,余亚刚 20世纪60年代美国发动侵略越南战争,当地疟和顾国明发现青蒿呈现高频率(唐宋元明的医籍、本 疾肆虐,疟原虫对已有药物产生耐药,使战斗力严重草和民间都曾提到有治疟作用)。通过广泛实验筛选, 减弱。应越南要求中国提供有效抗疟药物,我国政府聚焦到青蒿的乙醇提取物,对疟原虫抑制率达到 决定全国范围研究新型抗疟药,遂于1967年5月2360%~80%,虽然活性重复性差,但为后来研究提供 日成立了研究协作组,简称“523任务”,涵盖60多了有价值的参考(李国桥等.青蒿素类抗疟药.北京 个研究单位,500多位研究人员。在由启动研究到临科学出版社,2015:3)。 床实验和应用的整个研发过程,统一由“523任务” 屠呦呦从东晋葛洪《肘后备急方》阐述青蒿的用 调度,并非固定在一个研究单位中(张文虎.创新中法得到了启发,“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁, 的社会关系:围绕青蒿素的几个争论.自然辩证法通尽服之”,冷榨服用“绞汁”,悟出可能不宜高温加 讯.20 热的道理,并考虑到有效成分可能在亲脂部分,遂改 1.2从中药和民间药寻找药物或先导物 用乙醚提取,于1971年10月在去除了酸性成分的中 在“523任务”的诸多研究项目中,有一个课题是性提取物中,分离得到的白色固体对鼠疟原虫的抑 民间防治疟疾有效药物疗法的重点调査研究”,这制率达100%。由绞汁联想低温提取,但由水浸的冷 个研究小组获得了许多苗头,例如从植物鹰爪分离出榨液(通常含有水溶性成分)怎样推论是脂溶性成 有效抗疟单体鹰爪甲素,从陵水暗罗中分离出暗罗素分,文献中无从考证。不过选择乙醚为萃取剂,无疑 的金属化合物,对常山乙碱的结构改造,以及青蒿素等。是发现青蒿素、开辟青蒿素类药物治疗的关键一步, 1.3青蒿和青蒿素的发现 用乙醚从黄花蒿分离出的倍半萜化合物除青蒿 969年中国中医研究院中药研究所加入“中医素(1, artemisinin)外,还鉴定了其他成分,有青蒿药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2016, 51 (1): 157 −164 · 157 · ·新药发现与研究实例简析· 新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。 40 多年前我国发现了青蒿素, 继之发明了青蒿琥酯、蒿甲醚和二氢青蒿素等药物, 对全球范围的疟疾治疗, 是一个划时代的变革与贡献, 挽救了数以百万计患者的生命与健康。在特殊的历史时期以举国体制研制新药, 决 定了研发模式难以复制。研究者在大海捞针式的筛选试验中, 屠呦呦等从传统医药典籍中受到启发, 首先发现分 离出青蒿素并确定了它的抗疟活性, 功不可没, 开创了青蒿素药物治疗的新领域, 因而她获得 2015 年诺贝尔医 学或生理学奖, 当之无愧。接续的研究与开发, 在结构确证、化学合成、结构优化、工艺研究和临床研究等各个 环节, 我国科学家同样做出了卓越贡献, 成就了由青蒿素演化成临床新药—青蒿琥酯、二氢青蒿素和蒿甲醚, 并 在全球范围应用, 在抗疟药物中占据着中心地位。本文拟从化学和药物化学视角, 阐述从青蒿到发现青蒿素, 从 青蒿素的发现到发明蒿甲醚和青蒿琥酯等药物的简要历程。 (编者按) DOI: 10.16438/j.0513-4870.2015-1036 青蒿素类抗疟药的研制 郭宗儒 (中国医学科学院药物研究所, 北京 100050) 1 青蒿素的研究背景 1.1 举国体制研究抗疟药物 20 世纪 60 年代美国发动侵略越南战争, 当地疟 疾肆虐, 疟原虫对已有药物产生耐药, 使战斗力严重 减弱。应越南要求中国提供有效抗疟药物, 我国政府 决定全国范围研究新型抗疟药, 遂于 1967 年 5 月 23 日成立了研究协作组, 简称“523 任务”, 涵盖 60 多 个研究单位, 500 多位研究人员。在由启动研究到临 床实验和应用的整个研发过程, 统一由“523 任务” 调度, 并非固定在一个研究单位中 (张文虎. 创新中 的社会关系: 围绕青蒿素的几个争论. 自然辩证法通 讯. 2009, 31: 32−39)。 1.2 从中药和民间药寻找药物或先导物 在“523 任务”的诸多研究项目中, 有一个课题是 “民间防治疟疾有效药物疗法的重点调查研究”, 这 个研究小组获得了许多苗头, 例如从植物鹰爪分离出 有效抗疟单体鹰爪甲素, 从陵水暗罗中分离出暗罗素 的金属化合物, 对常山乙碱的结构改造, 以及青蒿素等。 1.3 青蒿和青蒿素的发现 1969 年中国中医研究院中药研究所加入“中医 中药专业组”。组长屠呦呦和组员余亚纲等从中医药 古籍中搜集并筛选中草药单、复方数百种中, 余亚刚 和顾国明发现青蒿呈现高频率 (唐宋元明的医籍、本 草和民间都曾提到有治疟作用)。通过广泛实验筛选, 聚焦到青蒿的乙醇提取物, 对疟原虫抑制率达到 60%～80%, 虽然活性重复性差, 但为后来研究提供 了有价值的参考 (李国桥等. 青蒿素类抗疟药. 北京: 科学出版社, 2015: 3)。 屠呦呦从东晋葛洪《肘后备急方》阐述青蒿的用 法得到了启发, “青蒿一握, 以水二升渍, 绞取汁, 尽服之”, 冷榨服用“绞汁”, 悟出可能不宜高温加 热的道理, 并考虑到有效成分可能在亲脂部分, 遂改 用乙醚提取, 于 1971 年 10 月在去除了酸性成分的中 性提取物中, 分离得到的白色固体对鼠疟原虫的抑 制率达 100%。由绞汁联想低温提取, 但由水浸的冷 榨液 (通常含有水溶性成分) 怎样推论是脂溶性成 分, 文献中无从考证。不过选择乙醚为萃取剂, 无疑 是发现青蒿素、开辟青蒿素类药物治疗的关键一步。 用乙醚从黄花蒿分离出的倍半萜化合物除青蒿 素 (1, artemisinin) 外, 还鉴定了其他成分, 有青蒿