158 药学学报 Acta pharmaceutica sinica2016,51(1):157-164 酸(2, arteannuic acid)、青蒿甲素(3, arteannuin a)、个氧原子。 青蒿乙素(4, arteannuin b)、青蒿丙素(5, arteannuin 彼时(1975年)中国医学科学院药物研究所的 C)和紫穗槐烯(6, amorphane)等。这些倍半萜除2523组于德泉报告了另一抗疟活性成分鹰爪甲素的结 是酸性化合物外,都是中性成分,色谱柱分离单体后构,是含有过氧键的化学成分(梁晓天,于德泉,吴 确证了结构,但没有或只有很弱的抗疟活性(屠呦呦,伟良等.鹰爪甲素的化学结构.化学学报,1979,37 倪慕云,钟裕容等.中药青蒿化学成分的研究.药学215-230),这对测定青蒿素结构以巨大启示,结合定 学报,1981,16:366-370) 性分析的氧化性,联想青蒿素结构中也含有一个过 氧键。推测有以下3种可能(1,7,8) H C- CH3 HC H_0 CH3 确定该过氧键所处的位置,是中国科学院生物 物理研究所的523组经X射线晶体衍射分析,进而经 旋光色散(ORD)分析,最终确定了青蒿素的化学结 构和绝对构型(中国科学院生物物理所抗疟药青蒿 素协作组.青蒿素晶体结构及其绝对构型.中国科 确定青蒿素的化学结构 学,1979,(11)114-128;刘静明,倪慕云,樊菊芬等. 2.1青蒿素的一般性质 青蒿素( arteannuin)的结构和反应.化学学报,1979, 青蒿素为白色针状结晶,熔点151~153℃,元素37:129-142,青蒿素结构研究协作组.一种新型的倍 分析和质谱表明分子式为C15H2O3,不溶于水,溶于半萜内酯——青 科学通报,1977,22:142) 丙酮、乙醇、乙醚、石油醚和碱性水溶液中,NaOH 溶液滴定可消耗1摩尔当量。定性分析可氧化FeCl2 或Na呈现颜色反应,与三苯膦定量测定生成等摩尔 量的氧化产物,提示青蒿素含有氧化性功能基 22谱学行为 紫外光谱未显示有芳环的共轭体系,红外光谱 显示有δ内酯型的羰基峰,1C核磁共振谱表明有15 个C原子信号,伯仲叔季碳分别为3、4、5和3个。2.3化学反应对青蒿素结构的佐证 其中一个季碳以羰基存在,另两个峰在低场79.5和 青蒿素在 Pd/CaCO3催化下氢化,将过氧键还原 105ppm,提示氧原子连于其上。在高场处的5个叔成醚键,生成的产物命名为还原青蒿素,推测反应机 碳为二重峰。H核磁谱在568pm处有单峰,表明制如图1,还原青蒿素的结构与天然存在的青蒿丙素 具有OCHO-片段。从倍半萜的生源推测含有共用4(5)结构相同。 个氧原子的缩酮、缩醛和内酯结构,但难以归属第五 低温下青蒿素与NaBH4反应,将C10的羰基还原 图1还原青蒿素的生成机制· 158 · 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2016, 51 (1): 157 −164 酸 (2, arteannuic acid)、青蒿甲素 (3, arteannuin A)、 青蒿乙素 (4, arteannuin B)、青蒿丙素 (5, arteannuin C) 和紫穗槐烯 (6, amorphane) 等。这些倍半萜除 2 是酸性化合物外, 都是中性成分, 色谱柱分离单体后 确证了结构, 但没有或只有很弱的抗疟活性 (屠呦呦, 倪慕云, 钟裕容等. 中药青蒿化学成分的研究. 药学 学报, 1981, 16: 366−370)。 2 确定青蒿素的化学结构 2.1 青蒿素的一般性质 青蒿素为白色针状结晶, 熔点 151～153 ℃, 元素 分析和质谱表明分子式为 C15H22O5, 不溶于水, 溶于 丙酮、乙醇、乙醚、石油醚和碱性水溶液中, NaOH 溶液滴定可消耗 1 摩尔当量。定性分析可氧化 FeCl2 或 NaI 呈现颜色反应, 与三苯膦定量测定生成等摩尔 量的氧化产物, 提示青蒿素含有氧化性功能基。 2.2 谱学行为 紫外光谱未显示有芳环的共轭体系, 红外光谱 显示有 δ 内酯型的羰基峰, 13C 核磁共振谱表明有 15 个 C 原子信号, 伯仲叔季碳分别为 3、4、5 和 3 个。 其中一个季碳以羰基存在, 另两个峰在低场 79.5 和 105 ppm, 提示氧原子连于其上。在高场处的 5 个叔 碳为二重峰。1H 核磁谱在 5.68 ppm 处有单峰, 表明 具有-O-CH-O-片段。从倍半萜的生源推测含有共用 4 个氧原子的缩酮、缩醛和内酯结构, 但难以归属第五 个氧原子。 彼时 (1975 年) 中国医学科学院药物研究所的 523 组于德泉报告了另一抗疟活性成分鹰爪甲素的结 构, 是含有过氧键的化学成分 (梁晓天, 于德泉, 吴 伟良等. 鹰爪甲素的化学结构. 化学学报, 1979, 37: 215−230), 这对测定青蒿素结构以巨大启示, 结合定 性分析的氧化性, 联想青蒿素结构中也含有一个过 氧键。推测有以下 3 种可能 (1, 7, 8)。 确定该过氧键所处的位置, 是中国科学院生物 物理研究所的 523 组经 X-射线晶体衍射分析, 进而经 旋光色散 (ORD) 分析, 最终确定了青蒿素的化学结 构和绝对构型 (中国科学院生物物理所抗疟药青蒿 素协作组. 青蒿素晶体结构及其绝对构型. 中国科 学, 1979, (11): 1114−1128; 刘静明, 倪慕云, 樊菊芬等. 青蒿素 (arteannuin) 的结构和反应. 化学学报, 1979, 37: 129−142; 青蒿素结构研究协作组. 一种新型的倍 半萜内酯——青蒿素. 科学通报, 1977, 22: 142)。 2.3 化学反应对青蒿素结构的佐证 青蒿素在 Pd/CaCO3 催化下氢化, 将过氧键还原 成醚键, 生成的产物命名为还原青蒿素, 推测反应机 制如图 1, 还原青蒿素的结构与天然存在的青蒿丙素 (5) 结构相同。 低温下青蒿素与 NaBH4 反应, 将 C10 的羰基还原 图 1 还原青蒿素的生成机制