WANG Shui-Liang et al.: Progress in Nuclear Receptor Research 423 LXR2,以后鉴定发现LXR有a和β两种亚型 2.1过氧化物酶体增殖活化受体( peroxisome pro- LXRa除在肝脏高表达外,也在其余与脂类代谢有 liferators-activated receptors, PPAR 关的组织如脂肪组织、肾、小肠、肺、肾上腺及巨噬细 PPAR有a、B8、y3种亚型,受多不饱和脂肪胞表达:LXRB则为广泛表达3。LXRs由体内自 酸、二十烷类以及许多合成配体激活[3。 PPARs各然存在的氧固醇类如24(s)-羟胆固醇等激活,其活 自的独特表达谱及基因敲除实验表明,不同亚型可化可被一些小分子亲脂剂如特定不饱和脂肪酸所拮 能在脂肪酸稳态调节中行使特定功能。PPARα主抗21 要与全身脂肪酸的分解代谢相关,调控进食和禁食 除也参与一些脂肪酸代谢相关基因的表达调控 过程中维持能量恒定的代谢相关靶基因的表达。外:作为机体内胆固醇传感器,在胆固醇浓度升高 PPARα可上调肝脂肪酸结合蛋白的表达,对胞内脂时,LXRs可反式激活与胆固醇转运、分解代谢和清 肪酸起缓冲作用,并易化PARa配体的核转移。除有关的蛋白质表达1。业已证明为LXRs靶向 此外,肾上腺脑白质营养不良亚家族的两个成员调控的胆固醇转运蛋白有ABCA1、ABCG1、ABCG4 ABCD2和ABCD3的表达也相应上调,促进脂肪酸ABCC5和ABCC81.ABCA1是一单体形式的转 向过氧化物酶体的运输,并在那里经β氧化分运蛋白,存在于肝、肠道、胎盘、脂肪和脾脏等组织的 解2。肝细胞中的CYP4A则催化 PPARa配体清胞浆膜上:由它介导的磷脂和胆固醇的转运被认为 除的最后一步,即o氧化过程。脂蛋白脂酶(LP)是胆固醇逆向运输的限速步骤x.ABCG1、 水解富含甘油三酯的脂蛋白释放脂肪酸,在脂类代ABCG4、ABCG5和ABCG8均为二聚体形式蛋白质 谢中起中心作用。最近研究显示13,PL作用于循1等人的研究显示,LXR激动剂所激发的胆汁 环系统中的脂蛋白后产生的脂肪酸可作为 PPAR 中胆固醇分泌增高、胆固醇吸收降低,以及粪中性固 的配体并有效激活它,这在脂蛋白代谢和远端的 醇分泌的增高与ABCG5和ABCC8密切相关。胆汁 PPARα的转录调控效应之间建立了一重要联系 酸是机体内胆固醇的主要代谢终产物,胆固醇向胆 PPARY最初是作为脂肪生成的首要调节因子而被 汁酸转化的第一步反应由胆固醇7a-羟化酶即 鉴定,以后的研究证明它也在细胞分化、胰岛素敏 感、动脉粥样硬化和肿瘤形成等生物学过程中具重 CYP7A1催化,CYPA1也是LXRs的重要靶基因之 要作用9。PARy的配体包括脂肪酸和花生四烯 。LXRaα基因敲除小鼠CYP7A1表达水平低下,肝 酸代谢物、三萜化合物等。与 PPAR相反, PPARy 脏有明显的胆固醇酯积聚现象,LXRB基因敵除小鼠 通过促进脂肪细胞分化和一系列脂类生成相关的蛋 则没发现以上改变,提示二者可能具各自特有的生 白质表达而促进脂肪储积。其配体稳态的维持与脂理学功能.人LKRa同时也是LXR信号通路 肪细胞脂肪酸结合蛋白A-FABP/aP2和CYP4B1表 的靶基因,特别在巨噬细胞,这种自反馈调节是胆固 达调节有关2。在巨噬细胞,PARy通过与LX 醇代谢信号级联放大的重要方式 通路相关的间接机制诱导脂质转运蛋白ABCA1的2.3类法呢ⅹ受体( farnesoid X receptor,FxR) 表达,从而促进磷脂和胆固醇从细胞到高密度脂蛋 白的转运。相对而言,对PPAR8的研究起步较 FXR的配体包括鹅脱氧胆酸、胆酸和它们的结 晚。长链脂肪酸和碳前列环素是PPAR8的天然配合代谢物2。FXR在肝肠系统高表达,它作为胆汁 体,它在巨噬细胞和成纤维细胞的激活可上调酸的传感器而调节机体胆酸水平的相对恒定,可使 ABCA1的表达22,核受体共抑制子( nuclear recep 机体免受胆汁酸浓度过高造成的损害。体内外实验 corepressor,cR)则可有效抑制PPAR8介导的转都已证实,FXR的激活可上调ABCB1l的表达 录活化[3。鉴于PPAR6的广谱表达,而PPAR6基 ABCBl1也称为胆酸盐流出泵( bile salt efflux pump, 因敲除鼠的生长发育迟缓,皮下脂肪层和中枢神经BSEP),它的表达上调可增加胆酸盐向胆汁中的分 系统髓鞘形成减少,提示它可能影响外周组织的脂泌,促进小肠对脂类和脂溶性维生素的吸收3。在 类代谢(21 回肠肠细胞,胆汁酸诱导回肠胆汁酸结合蛋白( ileal 2.2肝X受体( liver X receptors,LXRs) bile acid binding protein, IBABP)表达,促进胆汁酸 盐的有效重吸收并进入肠肝循环。在肝脏,胆汁 Wily等最初从人肝cDNA文库中分离得到酸对FXR的活化则抑制胆酸生物合成相关的CYP!" # 过氧化物酶体增殖活化受体（ !"#$%&’$(" !#$) *&+"#,-$#’),.-&/,-"0 #"."!-$#’，1123’） 1123 有 !、" 5 #、$ 6 种亚型，受多不饱和脂肪 酸、二十烷类以及许多合成配体激活［78］ 。1123’ 各 自的独特表达谱及基因敲除实验表明，不同亚型可 能在脂肪酸稳态调节中行使特定功能。1123! 主 要与全身脂肪酸的分解代谢相关，调控进食和禁食 过程中维 持 能 量 恒 定 的 代 谢 相 关 靶 基 因 的 表 达。 1123! 可上调肝脂肪酸结合蛋白的表达，对胞内脂 肪酸起缓冲作用，并易化 1123! 配体的核转移［79］ 。 此外，肾上 腺 脑 白 质 营 养 不 良 亚 家 族 的 两 个 成 员 2:;<= 和 2:;<6 的表达也相应上调，促进脂肪酸 向过氧 化 物 酶 体 的 运 输，并 在 那 里 经 ")氧 化 分 解［7>］ 。肝细胞中的 ;?1@2 则催化 1123! 配体清 除的最后一步，即 %)氧化过程。脂蛋白脂酶（ A1A） 水解富含甘油三酯的脂蛋白释放脂肪酸，在脂类代 谢中起中心作用。最近研究显示［7B］ ，A1A 作用于循 环系统中的脂蛋白后产生的脂肪酸可作为 1123! 的配体并 有 效 激 活 它，这 在 脂 蛋 白 代 谢 和 远 端 的 1123! 的转 录 调 控 效 应 之 间 建 立 了 一 重 要 联 系。 1123$ 最初是作为脂肪生成的首要调节因子而被 鉴定，以后的研究证明它也在细胞分化、胰岛素敏 感、动脉粥样硬化和肿瘤形成等生物学过程中具重 要作用［7C］ 。1123$ 的配体包括脂肪酸和花生四烯 酸代谢物、三萜化合物等。与 1123! 相反，1123$ 通过促进脂肪细胞分化和一系列脂类生成相关的蛋 白质表达而促进脂肪储积。其配体稳态的维持与脂 肪细胞脂肪酸结合蛋白 2)D2:1 5 ,1= 和 ;?1@:7 表 达调节有关［=E］ 。在巨噬细胞，1123$ 通过与 AF3 通路相关的间接机制诱导脂质转运蛋白 2:;27 的 表达，从而促进磷脂和胆固醇从细胞到高密度脂蛋 白的转运［=7］ 。相对而言，对 1123# 的研究起步较 晚。长链脂肪酸和碳前列环素是 1123# 的天然配 体，它 在 巨 噬 细 胞 和 成 纤 维 细 胞 的 激 活 可 上 调 2:;27的表达［==］ ，核受体共抑制子（GH.*",# #"."!-$# .$#"!#"’’$#，I;$3）则可有效抑制 1123# 介导的转 录活化［=6］ 。鉴于 1123# 的广谱表达，而 !!"#! 基 因敲除鼠的生长发育迟缓，皮下脂肪层和中枢神经 系统髓鞘形成减少，提示它可能影响外周组织的脂 类代谢［==］ 。 !" ! 肝 % 受体（&’()* % *)+),-.*/，0%1/） J&**K 等 最 初 从 人 肝 .<I2 文 库 中 分 离 得 到 AF3 ［=@］ ，以后鉴定发现 AF3 有 ! 和 " 两 种 亚 型。 AF3! 除在肝脏高表达外，也在其余与脂类代谢有 关的组织如脂肪组织、肾、小肠、肺、肾上腺及巨噬细 胞表达；AF3" 则为广泛表 达［=8］ 。AF3’ 由 体 内 自 然存在的氧固醇类如 =@（L）)羟胆固醇等激活，其活 化可被一些小分子亲脂剂如特定不饱和脂肪酸所拮 抗［=9］ 。 除也参与一些脂肪酸代谢相关基因的表达调控 外；作为机体内胆固醇传感器，在胆固醇浓度升高 时，AF3’ 可反式激活与胆固醇转运、分解代谢和清 除有关的蛋白质表达［=8］ 。业已证明为 AF3’ 靶向 调控的胆固醇转运蛋白有 2:;27、2:;M7、2:;M@、 2:;M8 和 2:;MB ［=>］ 。2:;27 是一单体 形 式 的 转 运蛋白，存在于肝、肠道、胎盘、脂肪和脾脏等组织的 胞浆膜上；由它介导的磷脂和胆固醇的转运被认为 是 胆 固 醇 逆 向 运 输 的 限 速 步 骤［=B］ 。 2:;M7、 2:;M@、2:;M8 和 2:;MB 均为二聚体形式蛋白质。 ?H 等人［=B］的研究显示，AF3 激动剂所激发的胆汁 中胆固醇分泌增高、胆固醇吸收降低，以及粪中性固 醇分泌的增高与 2:;M8 和 2:;MB 密切相关。胆汁 酸是机体内胆固醇的主要代谢终产物，胆固醇向胆 汁酸 转 化 的 第 一 步 反 应 由 胆 固 醇 >!)羟 化 酶 即 ;?1>27 催化，;?1>27 也是 AF3’ 的重要靶基因之 一。$%#" 基因敲除小鼠 ;?1>27 表达水平低下，肝 脏有明显的胆固醇酯积聚现象，$%## 基因敲除小鼠 则没发现以上改变，提示二者可能具各自特有的生 理学功能［=C，6E］ 。人 $%#" 同时也是 $%# 信号通路 的靶基因，特别在巨噬细胞，这种自反馈调节是胆固 醇代谢信号级联放大的重要方式［67］ 。 !" 2 类法呢 % 受体（34*5)/.’6 % *)+),-.*，7%1） DF3 的配体包括鹅脱氧胆酸、胆酸和它们的结 合代谢物［6=］ 。DF3 在肝肠系统高表达，它作为胆汁 酸的传感器而调节机体胆酸水平的相对恒定，可使 机体免受胆汁酸浓度过高造成的损害。体内外实验 都已证实，DF3 的激活可上调 2:;:77 的表达［66］ 。 2:;:77 也称为胆酸盐流出泵（N&*" ’,*- "++*H% !H(!， :LO1），它的表达上调可增加胆酸盐向胆汁中的分 泌，促进小肠对脂类和脂溶性维生素的吸收［66］ 。在 回肠肠细胞，胆汁酸诱导回肠胆汁酸结合蛋白（&*",* N&*" ,.&0 N&G0&GP !#$-"&G，Q:2:1）表达，促进胆汁酸 盐的有效重吸收并进入肠肝循环［6@］ 。在肝脏，胆汁 酸对 DF3 的活化则抑制胆酸生物合成相关的 ;?1 J2IM LRH&)A&,GP &’ ()* ：1#$P#"’’ &G IH.*",# 3"."!-$# 3"’",#.R @=6