424 遗传学报 Acta Genetica sinica Vol.31No.42004 酶基因的表达;这一反馈抑制作用主要与FXR介导红素与谷胱甘肽硫转移酶( glutathione S- transferase 的小异二聚体伴侣分子( small heterodimer partner,GST)结合以减少回流出细胞外,并在肝细胞内质网 SHP)表达增高有关。SHP为非典型孤儿核受体,具内经胆红素UDP葡糖醛酸基转移酶(UDP- lucero 转录抑制功能;能与肝受体同源物-l( liver receptor nosyltransferase, UGTIA1)催化而被葡萄糖醛酸基化 homolog-1,LRH-1)作用并抑制它。而LRH-1是后,再由多药抗性相关蛋白2( multidrug resistance CYP7A1和固醇12-羟化酶CYP8B肝特异表达所必 associated protein2,MRP2)转运入胆汁。UGTl 需的核受体。 的功能丧失导致 Crigler- Najjar综合征,临床表现为 通过比较基因组分析,ote等在非灵长类的哺高胆红素血症:MRP2功能缺失致 Dubin- Johnson综 乳动物中鉴定一新的胆酸代谢相关核受体合征,肝细胞内有棕色颗粒色素存积[41。临床实践 FXRB3。FXRB与FXR共表达,也能与RXR形成早已证明苯巴比妥可有效提高胆红素的结合并降低 异二聚体并激活下游靶基因的表达;羊毛固醇可能血胆红素。近来, Huang等人的研究表明这一药理 是FXRB的内源候选配体。在人等灵长类只存在一效应与苯巴比妥对CAR的激活有关“。而此前的 FXRβ的假基因,预示不同种属间胆酸代谢调节有研究也发现UGTA1、GST和MRP2都是CAR的靶 所差异。由于有报道称 PPARcα也可影响胆汁酸的基因[41 形成和组成:为揭示它与FXR之间可能存在的相互 CYP3A负责代谢清除机体内60%以上的临床 关系,通过鹅脱氧胆酸激活FXR,发现PPARα表达用药和肝毒性脂类,CYP3A基因的表达可由广谱异 水平显著升高。人原代培养肝细胞中 PPARo表达生物激活的SXR/PXR所诱导431:两类异生物转运 也可被牛磺胆酸上调。进一步研究发现在人蛋白ABCB(MDR1)和ABCC2(MRP)在肝和小肠 PPAR基因启动子区存在一a-FXR反应元件(al-细胞的表达也相应上调。有趣的是,PXR也可诱导 pha- XR response element, alphaFXRE),凝胶迁移实特定UGTA1同工酶的表达,意示CAR和SXR/ 验证明了FNR与该区域的结合:鹅脱氧胆酸诱导的PXR在调控机体对内源毒性物质和外源异生物的 PPARα升高也确实可导致其靶基因肉毒碱棕榈酰代谢过程中具协同作用 基转移醇I基因的表达361。以上实验为代谢相关 核受体之间的交互作用提供了有力的分子证据 3核受体与肿瘤 2.4异生物代谢相关核受体 为保护机体免受外源化合物或内源毒性脂类的3.1核受体与肿瘤发生 损伤,由两类核受体负责调节体内对它们的解毒和 乳腺癌是严重危害女性健康的恶性肿瘤,由雌 排泌过程。组成型雄烷受体( constitutive androstane激素受体ERα介导的反应被证实是乳腺癌发病的 receptor,CAR)介导苯巴比妥样物质诱导的反应:人重要病因1。75%以上的临床乳腺癌有ERa表 固醇类异生物受体( steroid xenobiotic receptor,SXR)达,这部分肿瘤对抗激素治疗敏感,预后也较ERα 或啮齿目动物中同源的孕烷Ⅹ受体( pregnane X re-阴性肿瘤好,因此ERα已成为临床区分病人并釆取 ceptor,PXR)则介导对许多临床处方用药、环境污染不同治疗措施的重要标志。雌激素主要通过激活经 物、类固醇和毒性脂类的代谢解毒33。两类核受典的ERα通路调控与生长发育、生殖功能,以及骨 体均主要在肝脏和小肠表达,这与其作为异生物传骼代谢相关基因的表达:但同时,ERa的激活也可 感器的要求相符。 升高胞内第二信使如钙离子、cAMP和磷脂酶C水 当受苯巴比妥样物质、雄激素和肌松药氯苯唑平,提示可能存在膜相关的ERα信号通路。在乳腺 胺等激活时,CAR可进而启动CYP2B的表达:CAR癌细胞系MCF7、T47D以及结肠癌细胞系Caco-2 基因损伤的小鼠CYP2B表达缺如,致使血清中未代均发现雌二醇可激活Sre/Ras/Erk信号通路,该通 谢产物增加[。胆红素是血色素分解代谢的终产路与细胞增殖分化相关61: Kousteni等[47在成骨细 物,对它的清除是肝脏的重要功能之一,血液循环系胞和破骨细胞也观察到雌激素通过激活Sre/She 统中游离的胆红素通过有机阴离子转运蛋白ERK通路后的细胞凋亡抑制效应。因此,由膜结合 SLC21A6介导的易化扩散进入肝细胞:入胞后的胆ERa介导的与直接基因转录无关的信号通路激活酶基因的表达；这一反馈抑制作用主要与 !"# 介导 的小异二聚体伴侣分子（ $%&’’ ()*)+,-.%)+ /&+*0)+， 123）表达增高有关。123 为非典型孤儿核受体，具 转录抑制功能；能与肝受体同源物45（ ’.6)+ +)7)/*,+ (,%,’,845，9#245 ）作 用 并 抑 制 它。 而 9#245 是 :;3<=5 和固醇 5>4羟化酶 :;3?@ 肝特异表达所必 需的核受体。 通过比较基因组分析，A**) 等在非灵长类的哺 乳 动 物 中 鉴 定 一 新 的 胆 酸 代 谢 相 关 核 受 体 !"#! ［BC］ 。!"#! 与 !"# 共表达，也能与 #"# 形成 异二聚体并激活下游靶基因的表达；羊毛固醇可能 是 !"#! 的内源候选配体。在人等灵长类只存在一 !"#! 的假基因，预示不同种属间胆酸代谢调节有 所差异。由于有报道称 33=#" 也可影响胆汁酸的 形成和组成；为揭示它与 !"# 之间可能存在的相互 关系，通过鹅脱氧胆酸激活 !"#，发现 33=#" 表达 水平显著升高。人原代培养肝细胞中 33=#" 表达 也 可 被 牛 磺 胆 酸 上 调。 进 一 步 研 究 发 现 在 人 !!"#! 基因启动子区存在一 "4!"# 反应元件（ &’4 /(&4!"# +)$/,0$) )’)%)0*，&’/(&!"#D），凝胶迁移实 验证明了 !"# 与该区域的结合；鹅脱氧胆酸诱导的 33=#" 升高也确实可导致其靶基因肉毒碱棕榈酰 基转移酶#基因的表达［BE］ 。以上实验为代谢相关 核受体之间的交互作用提供了有力的分子证据。 !F " 异生物代谢相关核受体 为保护机体免受外源化合物或内源毒性脂类的 损伤，由两类核受体负责调节体内对它们的解毒和 排泌过程。组成型雄烷受体（ 7,0$*.*G*.6) &0-+,$*&0) +)7)/*,+，:=#）介导苯巴比妥样物质诱导的反应；人 固醇类异生物受体（$*)+,.- H)0,I.,*.7 +)7)/*,+，1"#） 或啮齿目动物中同源的孕烷 " 受体（/+)80&0) " +)4 7)/*,+，3"#）则介导对许多临床处方用药、环境污染 物、类固醇和毒性脂类的代谢解毒［B<，B?］ 。两类核受 体均主要在肝脏和小肠表达，这与其作为异生物传 感器的要求相符。 当受苯巴比妥样物质、雄激素和肌松药氯苯唑 胺等激活时，:=# 可进而启动 :;3>@ 的表达；$"# 基因损伤的小鼠 :;3>@ 表达缺如，致使血清中未代 谢产物增加［BJ］ 。胆红素是血色素分解代谢的终产 物，对它的清除是肝脏的重要功能之一，血液循环系 统 中 游 离 的 胆 红 素 通 过 有 机 阴 离 子 转 运 蛋 白 19:>5=E 介导的易化扩散进入肝细胞；入胞后的胆 红素与谷胱甘肽硫转移酶（ 8’G*&*(.,0) 14*+&0$K)+&$)， L1M）结合以减少回流出细胞外，并在肝细胞内质网 内经胆红素 NO34葡糖醛酸基转移酶（ NO348’G7G+,4 0,$P’*+&0$K)+&$)，NLM5=5）催化而被葡萄糖醛酸基化 后，再由多药抗性相关蛋白 >（ %G’*.-+G8 +)$.$*&07)4 &$$,7.&*)- /+,*).0 >，Q#3>）转 运 入 胆 汁。NLM5=5 的功能丧失导致 :+.8’)+4R&SS&+ 综合征，临床表现为 高胆红素血症；Q#3> 功能缺失致 OGI.04T,(0$,0 综 合征，肝细胞内有棕色颗粒色素存积［UV］ 。临床实践 早已证明苯巴比妥可有效提高胆红素的结合并降低 血胆红素。近来，2G&08 等人的研究表明这一药理 效应与苯巴比妥对 $"# 的激活有关［U5］ 。而此前的 研究也发现 %&’("(、&)’ 和 *#!+ 都是 :=# 的靶 基因［U>］ 。 :;3B= 负责代谢清除机体内 EVW 以上的临床 用药和肝毒性脂类，$,!-" 基因的表达可由广谱异 生物激活的 1"# X 3"# 所诱导［UB］ ；两类异生物转运 蛋白 =@:@5（QO#5）和 =@::>（Q#3>）在肝和小肠 细胞的表达也相应上调。有趣的是，3"# 也可诱导 特定 NLM5=5 同工酶的表达［UU］ ，意示 :=# 和 1"# X 3"# 在调控机体对内源毒性物质和外源异生物的 代谢过程中具协同作用。 B 核受体与肿瘤 $F % 核受体与肿瘤发生 乳腺癌是严重危害女性健康的恶性肿瘤，由雌 激素受体 D#" 介导的反应被证实是乳腺癌发病的 重要病 因［UC］ 。<CW 以 上 的 临 床 乳 腺 癌 有 D#" 表 达，这部分肿瘤对抗激素治疗敏感，预后也较 D#" 阴性肿瘤好，因此 D#" 已成为临床区分病人并采取 不同治疗措施的重要标志。雌激素主要通过激活经 典的 D#" 通路调控与生长发育、生殖功能，以及骨 骼代谢相关基因的表达；但同时，D#" 的激活也可 升高胞内第二信使如钙离子、7=Q3 和磷脂酶 : 水 平，提示可能存在膜相关的 D#" 信号通路。在乳腺 癌细胞系 Q:!4<、MU<O 以 及 结 肠 癌 细 胞 系 :&7,4> 均发现雌二醇可激活 1+7 X #&$X D+Z 信号通路，该通 路与细胞增殖分化相关［UE］ ；[,G$*)0. 等［U<］ 在成骨细 胞和破骨细胞也观察到雌激素通过激活 1+7 X 1(7 X D#[ 通路后的细胞凋亡抑制效应。因此，由膜结合 D#" 介导的与直接基因转录无关的信号通路激活 U>U 遗传学报 =7*& L)0)*.7& 1.0.7& \,’F B5 R,F U >VVU