WANG Shui-Liang et al.: Progress in Nuclear Receptor Research 425 可能是雌激素与乳腺癌等肿瘤发生密切相关的分子 基础 3.2核受体与肿瘤防治 雄激素及其受体AR对雄性生殖系统,以及非 核受体作为一类转录因子,其本身可被特异配 生殖系统器官如前列腺的发育及功能维持至关重体(天然或人工合成)激活或抑制的属性使它成为 要。在前列腺,AR表达于分泌性上皮细胞并对雄药物作用很好的靶标。有研究表明53,继G蛋白耦 激素作用起应答效应。依据现有模式,AR在上皮联受体和离子通道之后,核受体已成为第三大类非 细胞来源的前列腺癌的发生中起关键作用,原发前酶性治疗靶点:而基于其与肿瘤发生关系的认识,以 列腺癌细胞的增殖依赖雄激素的刺激1;雄激素耗核受体为作用靶的肿瘤防治研究也日益受重视。 竭疗法也因而成为临床抑制该肿瘤发展的标准方 由于AR与男性前列腺癌发病确切关系的阐 案。但是,大部分前列腺癌在雄激素耗竭治疗后仍明,抑制AR介导的信号传导被证明是行之有效的 复发并最终进展到终末期;推测可能除激素结合外,早期抗癌措施。而治疗后的复发,可能一方面与前 尚有另外的信号通路可激活AR导致肿瘤复发。已述的其他信号通路有关外,因获得性的遗传改变所 知Rh。家族成员可通过影响多条信号通路而参与致的AR异常激活可能是又一更重要的原因。在用 细胞周期进展、细胞转化和肿瘤转移等过程的基因AR选择性拮抗剂氟他胺( flutamide)治疗的已伴转 转录调控1;激活的Rho成员与效应分子如蛋白激移的前列腺癌症患者中,约30%出现因受体的配体 酶C相关激酶( protein kinase C- related kinase 结合区T877A突变而由拮抗逆转为激活效应的现 PRKs)结合启动下游信号。很自然地,人们联想在象:但这种突变受体却可被另一种拮抗剂 bicalu- 这两类信号之间是否存在交互作用? Muller等也的 tamide所抑制。时下 AR-LBD的晶体结构已知 确发现RhoA可诱导辅激活因子FHL2从膜上到核这为药物的合理设计提供了精确的模型,针对不同 内的转位,从而引起FHL2和AR相关基因的转AR突变体为前列腺癌药物治疗设计特定的拮抗剂 录活化:最近, Metzger等又发现非FHI2依赖的是当前抗癌药物研究的热点之 RARa在髓系发育中起中心作用,由染色体易 PRKI对AR的转录激活作用,且这种激活不受 位导致的RARα基因破坏与急性髓系白血病(AML) AR拮抗剂的影响,而PRK1在前列腺癌组织中具明发病相关。BARa的天然激动剂全反式视黄酸(l 显的高表达。无独有偶,Ueda等人也发现LL6通过 trans retinoic acid,ATRA)对AML疗效明显,能诱导 固醇类受体辅激活因子1( steroid receptor coactiva-恶性细胞的终末分化并完全缓解病人症状。急 or-1,SRC-1)介导的AR激活32。AR相关蛋白 性早幼粒细胞白血病(APL)是AML的一个亚型,其 (androgen receptor-associated proteins, ARPs )HE 特征性改变是染色体易位形成的PML/RARa融合 AR结合并调节其转录活性。研究表明ARP70在前 基因。早期诊断的APL病人用ATRA治疗的临床 列腺癌和乳腺癌组织低表达5,雄激素可抑制乳腺缓解率为72%-95%,余者表现为对ATRA治疗的 癌细胞的生长,AR和/或ARP0表达下调可使癌细抗性,可能主要是RAR-LBD突变所致。维生素D3 胞逃逸雄激素的生长抑制, (VD3)及其受体VDR调控着机体的钙磷代谢稳态 PARy与脂肪细胞分化和代谢已如前述:除在然而VD,却因对多种肿瘤细胞的增殖有抑制作用 脂肪组织和结肠高表达外,胃、小肠、肝和胰腺等消而在肿瘤防治中得以广泛应用。流行病学调查显 化器官也有明显表达,主要见于上皮细胞、星状细胞示,饮食VD1的摄入可减低结直肠癌的发病率:相 以及单核/巨噬细胞、枯否氏细胞、树突细胞、B和T反,高脂饮食和石胆酸( lithocholic acid,LCA)与结 淋巴细胞。 PPARy对细胞周期起负调作用,可通过肠癌发病呈正相关。高浓度的LCA可诱导DNA链 抑制E2F/DP的DNA结合活性、抑制RB蛋白的磷断裂、形成DNA加合物甚至抑制DNA修复酶活性 酸化、诱导周期素依赖性激酶抑制剂P18和P21的LCA的清除主要依赖于肝肠系统的CYP3A酶的代 表达并降低周期素D1的水平而限制细胞进入S谢,而CYP3A是VDR的靶基因之一。 Makishima 期3。P!ARy的激活可抑制诸如脂肪肉瘤、乳腺等31研究证实VDR在肠道系统系作为胆酸的传感 癌、前列腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等恶性细胞器起作用,LCA或VD3结合至VDR通过上调 的增殖。 CYP3A的表达而激活LCD的解毒代谢通路可能是雌激素与乳腺癌等肿瘤发生密切相关的分子 基础。 雄激素及其受体 !" 对雄性生殖系统，以及非 生殖系统器官如前列腺的发育及功能维持至关重 要。在前列腺，!" 表达于分泌性上皮细胞并对雄 激素作用起应答效应。依据现有模式，!" 在上皮 细胞来源的前列腺癌的发生中起关键作用，原发前 列腺癌细胞的增殖依赖雄激素的刺激［#$］ ；雄激素耗 竭疗法也因而成为临床抑制该肿瘤发展的标准方 案。但是，大部分前列腺癌在雄激素耗竭治疗后仍 复发并最终进展到终末期；推测可能除激素结合外， 尚有另外的信号通路可激活 !" 导致肿瘤复发。已 知 "%& 家族成员可通过影响多条信号通路而参与 细胞周期进展、细胞转化和肿瘤转移等过程的基因 转录调控［#’］ ；激活的 "%& 成员与效应分子如蛋白激 酶 ( 相 关 激 酶（ )*&+,-. /-.01, (2*,30+,4 /-.01,， 5"61）结合启动下游信号。很自然地，人们联想在 这两类信号之间是否存在交互作用？7833,* 等也的 确发现 "%&! 可诱导辅激活因子 9:;< 从膜上到核 内的转位［=>］ ，从而引起 9:;< 和 !" 相关基因的转 录活化；最 近，7,+?@,* 等 又 发 现 非 9:;< 依 赖 的 5"6A 对 !" 的转录激活作用［=A］ ，且这种激活不受 !" 拮抗剂的影响，而 5"6A 在前列腺癌组织中具明 显的高表达。无独有偶，B,40 等人也发现 C;2D 通过 固醇类受体辅激活因子 A（ 1+,*&-4 *,E,)+&* E&0E+-F02 +&*2A，G"(2A ）介 导 的 !" 激 活［=<］ 。 !" 相 关 蛋 白 （ 0.4*&@,. *,E,)+&*2011&E-0+,4 )*&+,-.1，!"51 ）能 与 !" 结合并调节其转录活性。研究表明 !"5H> 在前 列腺癌和乳腺癌组织低表达［=I］ ，雄激素可抑制乳腺 癌细胞的生长，!" 和 J 或 !"5H> 表达下调可使癌细 胞逃逸雄激素的生长抑制。 55!"! 与脂肪细胞分化和代谢已如前述；除在 脂肪组织和结肠高表达外，胃、小肠、肝和胰腺等消 化器官也有明显表达，主要见于上皮细胞、星状细胞 以及单核 J 巨噬细胞、枯否氏细胞、树突细胞、K 和 L 淋巴细胞。55!"! 对细胞周期起负调作用，可通过 抑制 M<9 J N5 的 NO! 结合活性、抑制 "K 蛋白的磷 酸化、诱导周期素依赖性激酶抑制剂 5A$ 和 5<A 的 表达并降 低 周 期 素 NA 的 水 平 而 限 制 细 胞 进 入 G 期［=#］ 。55!"! 的激活可抑制诸如脂肪肉瘤、乳腺 癌、前列腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等恶性细胞 的增殖。 !P " 核受体与肿瘤防治 核受体作为一类转录因子，其本身可被特异配 体（天然或人工合成）激活或抑制的属性使它成为 药物作用很好的靶标。有研究表明［==］ ，继 Q 蛋白耦 联受体和离子通道之后，核受体已成为第三大类非 酶性治疗靶点；而基于其与肿瘤发生关系的认识，以 核受体为作用靶的肿瘤防治研究也日益受重视。 由于 !" 与男性前列腺癌 发 病 确 切 关 系 的 阐 明，抑制 !" 介导的信号传导被证明是行之有效的 早期抗癌措施。而治疗后的复发，可能一方面与前 述的其他信号通路有关外，因获得性的遗传改变所 致的 !" 异常激活可能是又一更重要的原因。在用 !" 选择性拮抗剂氟他胺（ R38+0S-4,）治疗的已伴转 移的前列腺癌症患者中，约 I>T 出现因受体的配体 结合区 L$HH! 突变而由拮抗逆转为激活效应的现 象；但这 种 突 变 受 体 却 可 被 另 一 种 拮 抗 剂 U-E0382 +0S-4, 所抑制［=D］ 。时下 !"2;KN 的晶体结构已知， 这为药物的合理设计提供了精确的模型，针对不同 !" 突变体为前列腺癌药物治疗设计特定的拮抗剂 是当前抗癌药物研究的热点之一。 "!"" 在髓系发育中起中心作用，由染色体易 位导致的 !"!! 基因破坏与急性髓系白血病（!7;） 发病相关。"!"" 的天然激动剂全反式视黄酸（0332 +*0.1 *,+-.&-E 0E-4，!L"!）对 !7; 疗效明显，能诱导 恶性细胞的终末分化并完全缓解病人症状［=H］ 。急 性早幼粒细胞白血病（!5;）是 !7; 的一个亚型，其 特征性改变是染色体易位形成的 #$% & !"!! 融合 基因。早期诊断的 !5; 病人用 !L"! 治疗的临床 缓解率为 H<T V ’=T ，余者表现为对 !L"! 治疗的 抗性，可能主要是 "!"2;KN 突变所致。维生素 NI （WNI）及其受体 WN" 调控着机体的钙磷代谢稳态， 然而 WNI 却因对多种肿瘤细胞的增殖有抑制作用 而在肿瘤防治中得以广泛应用。流行病学调查显 示，饮食 WNI 的摄入可减低结直肠癌的发病率；相 反，高脂饮食和石胆酸（ 3-+%&E%&3-E 0E-4，;(!）与结 肠癌发病呈正相关。高浓度的 ;(! 可诱导 NO! 链 断裂、形成 NO! 加合物甚至抑制 NO! 修复酶活性。 ;(! 的清除主要依赖于肝肠系统的 (X5I! 酶的代 谢，而 ’(#)" 是 WN" 的 靶 基 因 之 一。 70/-1%-S0 等［=$］ 研究证实 WN" 在肠道系统系作为胆酸的传感 器 起 作 用，;(! 或 WNI 结 合 至 WN" 通 过 上 调 (X5I! 的表达而激活 ;(N 的解毒代谢通路。 Y!OQ G%8-2;-0.@ *+ ,-. ：5*&@*,11 -. O8E3,0* ",E,)+&* ",1,0*E% #<=