遗传学报 Acta Genetica sinica Vol.31No.42004 也受磷酸化调节。磷酸化或可增强辅因子的酶活 4核受体与辅调节因子 性[41,或者促进其他辅调节因子的趋聚[65,抑或使 抑制性辅调节复合物解聚。此外,磷酸化修饰还 广义而言,与核受体介导的细胞对内分泌等信可直接改变辅激活因子的组织或启动子特异活性。 号反应过程有关的因子皆可称为核受体辅调节因例如,PGC-1最初被认为是褐色脂肪细胞特异的 子。一般将其分为对转录起激活作用的辅激活因子UPC1专一辅激活因子;但随后发现在肝细胞, ( coactivator)和抑制转录的辅抑制因子( corepressor)PGC1经cAMP信号的靶向磷酸化后可增强CREB 两大类。辅调节因子之间及其与核受体的相互作用和GR-介导的糖异生关键酶如葡糖6-磷酸酶基因 增加了转录过程的复杂性和精确性,甚或在翻译后的表达6:69。辅调节因子中SRCs家族成员和CBP 修饰过程也有辅调节因子的作用。 最易受激酶介导修饰,这些辅调节因子也因而成为 对已鉴定的核受体辅激活因子的结构和功能分激酶信号通路影响核受体调控的基因转录过程中众 析发现,大部分辅因子通过位于其表面高度保守的多事件的调节靶点。辅激活因子和辅抑制因子的基 双亲性 LXXLL模体(核受体盒)的介导与激活的核本结构单元可能交互作用,形成一系列可根据不同 受体相互作用。SRC/p160家族是最早鉴定的 刺激信号做出相应反应的柔性模块结构,正是辅调 类核受体辅激活因子:此外,转录辅激活因子还包节因子的这种结构可塑性,增加了核受体调节基因 括,乙酰基转移酶CBP和p300、TRAP/DRP复合表达的复杂性和精确可控性 物、泛素连接酶E6-AP、ATP联染色质重建复合物 SWUSNE、RNA辅激活因子SRA、蛋白甲基化酶 5结束语 CARM-1和PRMT-1以及属于基本转录元件的TBP 和TAF等2。不同辅激活因子具有一些共同的属 基因表达在多层次受多因素调控,而主要由转 性,如CBP、PCAF和SRC家族成员都具有乙酰基转录因子和转录辅因子相互作用负责的转录起始过程 移活性,它们靶向乙酰化组蛋白从而在启动子区形的调控无疑是最重要的一个环节。有关核受体研究 成转录活性域:TRAP/DRIP复合物则代表了另一类的积累已让我们认识到,作为一类配体依赖性转录 能与基本转录元件相作用的辅激活因子。 因子超家族,核受体与相应配体及众多共调节因子 核受体转录辅抑制因子无论是在作用模式、结相互作用所调控的基因网络的协调表达与包括机体 构还是功能方面都与辅激活因子相对应。核受体无的生长发育、细胞分化以及体内众多生理、代谢等重 激活配体结合或与拮抗剂结合时,通常在其周围有要生命过程息息相关:而核受体及其调控的代谢通 辅抑制因子如N-CoR或SMRT的富集:辅抑制因子路的紊乱也可导致肿瘤等许多病理过程。但探索无 与惰性转录核受体的结合也是通过与辅激活因子核止境,许多问题仍横亘在我们通往对核受体全面认 受体盒类似的双亲性螺旋肽段“ CoRNR盒”介导:功识的道路上。诸如大量迄今尚未鉴别配体的孤儿核 能上,辅抑制因子尽管本身缺乏组蛋白去乙酰化活受体,是否它们也存在相应配体?孤儿核受体的转 性,却可通过招募Sin3和 HDACs等组蛋白去乙酰录活性是否也受可逆结合配体的调节?在人类认识 化酶而与辅激活因子的组蛋白乙酰化活性相拮自我、认识生命的过程中,科学技术的发展和多学科 抗 的交叉渗透使生命科学研究方法不断推陈出新。置 些辅激活因子的活性可被特异辅抑制因子如身于基因组结构完全阐明的大背景下的转基因和基 RP140的结合而拮抗6。更为重要的是,辅调节因敲除技术的应用,使单基因功能的解析成为可能, 因子的许多翻译后修饰对其与核受体调控基因表达而基因芯片技术和蛋白质组学等高通量全景式的功 的相关功能的影响尤广。有些辅调节因子的乙酰化能基因组学研究已极大地拓展了我们的认知能力 和泛素化可影响其半衰期,一些辅因子的磷酸化可但面对转录因子与转录因子、转录因子与辅激活和 影响其活性或决定其亚细胞结构定位,另有一些辅抑制因子,以及转录因子与DNA之间构成的复杂调 因子的甲基化则能增强其辅调节功能:63 控网络,我们仍深感人类自身认识能力的不足,如何 核受体自身功能受磷酸化的调节已为人们熟揭示复杂网络以期达到对生命本质的深入认识,是 知,而日益增多的实验证据表明,核受体辅调节因子人类正面临的重大课题。! 核受体与辅调节因子 广义而言，与核受体介导的细胞对内分泌等信 号反应过程有关的因子皆可称为核受体辅调节因 子。一般将其分为对转录起激活作用的辅激活因子 （#$%#&’(%&$)）和抑制转录的辅抑制因子（#$)*+)*,,$)） 两大类。辅调节因子之间及其与核受体的相互作用 增加了转录过程的复杂性和精确性，甚或在翻译后 修饰过程也有辅调节因子的作用。 对已鉴定的核受体辅激活因子的结构和功能分 析发现，大部分辅因子通过位于其表面高度保守的 双亲性 -..-- 模体（核受体盒）的介导与激活的核 受体相互作用［/0］ 。123 4 +567 家族是最早鉴定的一 类核受体辅激活因子；此外，转录辅激活因子还包 括，乙 酰 基 转 移 酶 389 和 +:77、;2<9 4 =2>9 复 合 物、泛素连接酶 ?6@<9、<;9@联染色质重建复合物 1A> 4 1BC、2B< 辅 激 活 因 子 12<、蛋 白 甲 基 化 酶 3<2D@5 和 92D;@5 以及属于基本转录元件的 ;89 和 ;<C 等［E］ 。不同辅激活因子具有一些共同的属 性，如 389、93<C 和 123 家族成员都具有乙酰基转 移活性，它们靶向乙酰化组蛋白从而在启动子区形 成转录活性域；;2<9 4 =2>9 复合物则代表了另一类 能与基本转录元件相作用的辅激活因子。 核受体转录辅抑制因子无论是在作用模式、结 构还是功能方面都与辅激活因子相对应。核受体无 激活配体结合或与拮抗剂结合时，通常在其周围有 辅抑制因子如 B@3$2 或 1D2; 的富集；辅抑制因子 与惰性转录核受体的结合也是通过与辅激活因子核 受体盒类似的双亲性螺旋肽段“3$2B2 盒”介导；功 能上，辅抑制因子尽管本身缺乏组蛋白去乙酰化活 性，却可通过招募 1’F: 和 G=<3, 等组蛋白去乙酰 化酶而 与 辅 激 活 因 子 的 组 蛋 白 乙 酰 化 活 性 相 拮 抗［67］ 。 一些辅激活因子的活性可被特异辅抑制因子如 2>95!7 的结合而拮抗［65］ 。更为重要的是，辅调节 因子的许多翻译后修饰对其与核受体调控基因表达 的相关功能的影响尤广。有些辅调节因子的乙酰化 和泛素化可影响其半衰期，一些辅因子的磷酸化可 影响其活性或决定其亚细胞结构定位，另有一些辅 因子的甲基化则能增强其辅调节功能［6E，6:］ 。 核受体自身功能受磷酸化的调节已为人们熟 知，而日益增多的实验证据表明，核受体辅调节因子 也受磷酸化调节。磷酸化或可增强辅因子的酶活 性［6!］ ，或者促进其他辅调节因子的趋聚［6/］ ，抑或使 抑制性辅调节复合物解聚［66］ 。此外，磷酸化修饰还 可直接改变辅激活因子的组织或启动子特异活性。 例如，9H3@5 最 初 被 认 为 是 褐 色 脂 肪 细 胞 特 异 的 I93@5 专一辅激活因子［6J］ ；但随后发现在肝细胞， 9H3@5 经 #<D9 信号的靶向磷酸化后可增强 32?8@ 和 H2@介导的糖异生关键酶如葡糖@6@磷酸酶基因 的表达［6K，60］ 。辅调节因子中 123, 家族成员和 389 最易受激酶介导修饰，这些辅调节因子也因而成为 激酶信号通路影响核受体调控的基因转录过程中众 多事件的调节靶点。辅激活因子和辅抑制因子的基 本结构单元可能交互作用，形成一系列可根据不同 刺激信号做出相应反应的柔性模块结构，正是辅调 节因子的这种结构可塑性，增加了核受体调节基因 表达的复杂性和精确可控性。 / 结束语 基因表达在多层次受多因素调控，而主要由转 录因子和转录辅因子相互作用负责的转录起始过程 的调控无疑是最重要的一个环节。有关核受体研究 的积累已让我们认识到，作为一类配体依赖性转录 因子超家族，核受体与相应配体及众多共调节因子 相互作用所调控的基因网络的协调表达与包括机体 的生长发育、细胞分化以及体内众多生理、代谢等重 要生命过程息息相关；而核受体及其调控的代谢通 路的紊乱也可导致肿瘤等许多病理过程。但探索无 止境，许多问题仍横亘在我们通往对核受体全面认 识的道路上。诸如大量迄今尚未鉴别配体的孤儿核 受体，是否它们也存在相应配体？孤儿核受体的转 录活性是否也受可逆结合配体的调节？在人类认识 自我、认识生命的过程中，科学技术的发展和多学科 的交叉渗透使生命科学研究方法不断推陈出新。置 身于基因组结构完全阐明的大背景下的转基因和基 因敲除技术的应用，使单基因功能的解析成为可能， 而基因芯片技术和蛋白质组学等高通量全景式的功 能基因组学研究已极大地拓展了我们的认知能力； 但面对转录因子与转录因子、转录因子与辅激活和 抑制因子，以及转录因子与 =B< 之间构成的复杂调 控网络，我们仍深感人类自身认识能力的不足，如何 揭示复杂网络以期达到对生命本质的深入认识，是 人类正面临的重大课题。 !E6 遗传学报 <#&% H*F*&’#% 1’F’#% L$MN :5 B$N ! E77!