3.写出下列药物的基本结构并分析结构改变对活性或稳定性的影响(10分，每小题2.5分) (1)苯并二氮卓类催眠镇静药(1位改变，3位改变) 2 1位引入甲基或1,2位与三氮唑并环，增加稳定性。 3位引入羟基等吸电基毒副作用减少。 (2)雌性激素(17位改变，3位酚羟基的改变) OH R HO 3位的羟基成酯或醚，成为前药，作用时间延长。 17位引入乙炔基，稳定性增强。 (3)巴比妥类催眠药(5位取代基的改变) 0 -NH =0 0 5位必须为双取代，单取代和无取代无效，取代基的碳原子总数4-8个最好，为苯环及饱和烷烃 取代时，不易代谢，作用时间长：为不饱和及支链烷烃取代时，作用时间短。 (4)吩噻嗪类抗精神病药(2位的改变，N原子上的取代基改变) R2 2位为氯或三氟甲基等吸电子基取代时活性增强。 R1和R2取代必须与受体的狭窄空穴相适配，为甲基时比乙基效果好，哌嗪基效果最好。 4.举例说明新药研究中先导化合物的发现途径和优化方法，各列举五种(15分) 从天然生物活性物质的结构改造：以内源性生物活性物质为基础：计算机设计；高通量随机 筛选：临床副作用的发现：药物合成的中间体等几个方面举例加以阐述。 从剖裂法、拼合法、生物电子等排置换法、局部修饰法（同系物变换，开环与关环，大基团 的引入或去除，改变基团的电性)等方面举例说明。3．写出下列药物的基本结构并分析结构改变对活性或稳定性的影响（10 分，每小题 2.5 分） （1）苯并二氮卓类催眠镇静药(1 位改变，3 位改变) N N O Cl R1 R2 1 位引入甲基或 1，2 位与三氮唑并环，增加稳定性。 3 位引入羟基等吸电基毒副作用减少。 （2）雌性激素（17 位改变，3 位酚羟基的改变） HO OH R 3 位的羟基成酯或醚，成为前药，作用时间延长。 17 位引入乙炔基，稳定性增强。 （3）巴比妥类催眠药（5 位取代基的改变） NH R NH 1 R2 O O O 5 位必须为双取代，单取代和无取代无效，取代基的碳原子总数 4-8 个最好，为苯环及饱和烷烃 取代时，不易代谢，作用时间长；为不饱和及支链烷烃取代时，作用时间短。 （4）吩噻嗪类抗精神病药（2 位的改变，N 原子上的取代基改变） N S N R2 R1 R 2 位为氯或三氟甲基等吸电子基取代时活性增强。 R1 和 R2 取代必须与受体的狭窄空穴相适配，为甲基时比乙基效果好，哌嗪基效果最好。 4．举例说明新药研究中先导化合物的发现途径和优化方法，各列举五种（15 分） 从天然生物活性物质的结构改造；以内源性生物活性物质为基础；计算机设计；高通量随机 筛选；临床副作用的发现；药物合成的中间体等几个方面举例加以阐述。 从剖裂法、拼合法、生物电子等排置换法、局部修饰法（同系物变换，开环与关环，大基团 的引入或去除，改变基团的电性）等方面举例说明