上海中医药大学学报第30卷第1期2016年1月 81 专题综述 DOI:10.16306/j.1008-861x.2016.01.020 中医药千预心肌纤维化机制研究进展 黄牧华,周华 上海中医药大学附属曙光医院心血管科(上海201203) 综述中医药干预心肌纤维化机制的研究进展。中药主要通过调控神经/内分泌系统、细胞信号 通路、胶原蛋白、细胞外基质、遗传基因、细胞凋亡、炎症免疫、氧化应激等机制干预心肌纤维化 【关键词】心肌纤维化;中医药;细胞;基因;综述 心肌纤维化( myocardial fibrosis,MF)是指各种发病机制研究不断深入,发现细胞因子如转化生长 原因所致的心肌正常组织结构中胶原纤维的过量因子B(TGFB)结缔组织生长因子(CTGF)、血小 沉积,其胶原浓度和胶原容积分数显著增加,各型板源生长因子(PDGF)水平升高,肝细胞生长因子 胶原比率失调;胶原的特性、构型、排列及在心肌中(HGF)、EA基因细胞抑制因子(CREG-1,一种溶 的分布发生改变。MF是多种心血管及相关疾病发酶体蛋白)水平下降。细胞信号通路如 PPAR-r、 展到一定阶段的共同病理改变。其发生导致心TGFB1/Smad2/3信号通路激活及串扰作用、丝裂原 肌僵硬度增加,正常心肌结构丧失及病理性心肌重活化蛋白激酶(MAPK)、Rho信号通路激活,PKC-a- 构,促使心功能进行性恶化,严重影响心血管疾病MAK与PKC-B2MAPK信号通路抑制;胶原蛋白合 的预后。多项研究证实多种中药复方、单味中药治成降解改变;心血管活性物质如内皮素(ET)、B型 疗可抑制或逆转心肌纤维化发生发展,显示出中医利钠肽(BNP)水平升高,一氧化氮(NO)水平下降 药抗心肌纤维化的优势。本文拟就MF的发病机制心肌细胞蛋白激酶C(PKC)活性增强,基质金属蛋 白酶(MMP)、腺苷酸(AMP)活化蛋白激酶表达与 1MF研究概述 活性改变,MMPS与其特异性金属蛋白酶组织抑制 剂(TIMP)平衡状态变化;遗传基因调控如 1.1MF的发病机制研究现状MF的发病机制 microRNAs表达谱改变、 Klotho基因、HL基因变 复杂,心肌成纤维细胞(CF)的增殖和(或)胶原蛋化。免疫失衡、炎症、氧化应激细胞外基质调节失 白合成分泌的过度增加是MF的细胞生物学基础 衡、细胞凋亡、细胞自噬等多种机制均参与心肌纤 心肌胶原改建受到室壁压力增高、血液动力学变 化、局部组织及循环中的神经/内分泌系统的调控 维化的发生发展。 1.2中医对MF的认识MF是现代医学研究基 并呈现动态的过程,其形成因素之间存在着错综复 础上提出的病理名称,中医古代文献中并无与MF 杂的相互依存和制约关系。以往研究重视循环中 的神经/内分泌系统中肾素-血管紧张素一醛固酮相对应的病名记载。根据其为多种心血管疾病发 展至终末阶段的共同病理改变,中医学可将MF归 系统(RAAS)的作用机制,当RAAS系统被过度激 活,胶原蛋白的合成大于降解,导致胶原纤维过量 属于“心痹”“心悸”“喘证”“水肿”“眩晕”等范畴。 积聚,心肌结构发生改变2。随着对心肌纤维化在阐述MF的病因病机方面,有学者认为其病机总 属本虚标实、久病入络,本虚为阴阳亏虚及气虚,标 实为瘀血、痰浊、热毒。在治疗上,根据不同原 [基金项目]国家自然科学基金资助项目(81373625) 作者简介]黄牧华,女,硕士,主要从事中西医结合防治心发疾病诱导的MF病理改变再结合临床上对于该疾 血管病的临床与基础研究 病的宏观辨证,体现出“病证结合”的治疗理念。如 [通讯作者]周华,教授、主任医师博士生导师; 病毒性心肌炎慢性期MF阶段病机为气阴亏虚,兼 E-mail. zhouhuam( hotmail. com 有瘀血阻络、热毒残留,故治以益气养阴、清热解上海中医药大学学报 第 ３０卷 第 １期 ２０１６年 １月 专题综述 ＤＯＩ：１０．１６３０６／ｊ．１００８８６１ｘ．２０１６．０１．０２０ 中医药干预心肌纤维化机制研究进展 黄牧华，周 华 上海中医药大学附属曙光医院心血管科 （上海 ２０１２０３） 【摘 要】 综述中医药干预心肌纤维化机制的研究进展。中药主要通过调控神经／内分泌系统、细胞信号 通路、胶原蛋白、细胞外基质、遗传基因、细胞凋亡、炎症免疫、氧化应激等机制干预心肌纤维化。 【关键词】 心肌纤维化；中医药；细胞；基因；综述 ［基金项目］ 国家自然科学基金资助项目（８１３７３６２５） ［作者简介］ 黄牧华，女，硕士，主要从事中西医结合防治心 血管病的临床与基础研究 ［通讯作者］ 周华，教授、主任医师，博士生导师； Ｅｍａｉｌ：ｚｈｏｕｈｕａｍ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ 心肌纤维化（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＭＦ）是指各种 原因所致的心肌正常组织结构中胶原纤维的过量 沉积，其胶原浓度和胶原容积分数显著增加，各型 胶原比率失调；胶原的特性、构型、排列及在心肌中 的分布发生改变。ＭＦ是多种心血管及相关疾病发 展到一定阶段的共同病理改变［１］ 。其发生导致心 肌僵硬度增加，正常心肌结构丧失及病理性心肌重 构，促使心功能进行性恶化，严重影响心血管疾病 的预后。多项研究证实多种中药复方、单味中药治 疗可抑制或逆转心肌纤维化发生发展，显示出中医 药抗心肌纤维化的优势。本文拟就 ＭＦ的发病机制 及中医药干预 ＭＦ的作用机制进行综述。 １ ＭＦ研究概述 １．１ ＭＦ的发病机制研究现状 ＭＦ的发病机制 复杂，心肌成纤维细胞（ＣＦｓ）的增殖和（或）胶原蛋 白合成分泌的过度增加是 ＭＦ的细胞生物学基础。 心肌胶原改建受到室壁压力增高、血液动力学变 化、局部组织及循环中的神经／内分泌系统的调控 并呈现动态的过程，其形成因素之间存在着错综复 杂的相互依存和制约关系。以往研究重视循环中 的神经／内分泌系统中肾素 －血管紧张素 －醛固酮 系统（ＲＡＡＳ）的作用机制，当 ＲＡＡＳ系统被过度激 活，胶原蛋白的合成大于降解，导致胶原纤维过量 积聚，心肌结构发生改变［２３］ 。随着对心肌纤维化 发病机制研究不断深入，发现细胞因子如转化生长 因子β（ＴＧＦβ）、结缔组织生长因子（ＣＴＧＦ）、血小 板源生长因子（ＰＤＧＦ）水平升高，肝细胞生长因子 （ＨＧＦ）、Ｅ１Ａ基因细胞抑制因子（ＣＲＥＧ１，一种溶 酶体蛋白）水平下降。细胞信号通路如 ＰＰＡＲｒ、 ＴＧＦβ１／Ｓｍａｄ２／３信号通路激活及串扰作用、丝裂原 活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）、Ｒｈｏ信号通路激活，ＰＫＣａ ＭＡＰＫ与 ＰＫＣβ２ＭＡＰＫ信号通路抑制；胶原蛋白合 成降解改变；心血管活性物质如内皮素（ＥＴ）、Ｂ型 利钠肽（ＢＮＰ）水平升高，一氧化氮（ＮＯ）水平下降； 心肌细胞蛋白激酶 Ｃ（ＰＫＣ）活性增强，基质金属蛋 白酶（ＭＭＰＳ）、腺苷酸（ＡＭＰ）活化蛋白激酶表达与 活性改变，ＭＭＰＳ与其特异性金属蛋白酶组织抑制 剂 （ＴＩＭＰ）平 衡 状 态 变 化；遗 传 基 因 调 控 如 ｍｉｃｒｏＲＮＡｓ表达谱改变、Ｋｌｏｔｈｏ基因、ＨＬＡ基因变 化。免疫失衡、炎症、氧化应激、细胞外基质调节失 衡、细胞凋亡、细胞自噬等多种机制均参与心肌纤 维化的发生发展。 １．２ 中医对 ＭＦ的认识 ＭＦ是现代医学研究基 础上提出的病理名称，中医古代文献中并无与 ＭＦ 相对应的病名记载。根据其为多种心血管疾病发 展至终末阶段的共同病理改变，中医学可将 ＭＦ归 属于“心痹”“心悸”“喘证”“水肿”“眩晕”等范畴。 在阐述 ＭＦ的病因病机方面，有学者认为其病机总 属本虚标实、久病入络，本虚为阴阳亏虚及气虚，标 实为瘀血、痰浊、热毒［４５］ 。在治疗上，根据不同原 发疾病诱导的 ＭＦ病理改变再结合临床上对于该疾 病的宏观辨证，体现出“病证结合”的治疗理念。如 病毒性心肌炎慢性期 ＭＦ阶段病机为气阴亏虚，兼 有瘀血阻络、热毒残留，故治以益气养阴、清热解 ·８１·