ACTA UNIVERSITATIS TRADITIONIS MEDICALIS SINENSIS PHARMACOLOGIAEQUE SHANGHAI VoL 30 No I Jan, 2016 毒、活血通络。冠心病心脉瘀阻证MF,治以活血Smad信号通路的活性。CTGF可促进成纤维细 化瘀、行气止痛印。类风湿关节炎累及心脏致MF,胞分裂和胶原沉积,与多种器官纤维化发生发展有 病机总属脾虚湿盛、气血亏虚、痰瘀互结,治以益气关。冯俊等[通过采用不同浓度的丹参酮ⅡA处 健脾通络。高血压MF常治以补益肝肾、平肝潜理AngⅡ诱导的心肌成纤维细胞纤维化模型,证实 阳、活血化瘀 丹参酮ⅡA可通过降低TGF-B/ Smads/cTGF信号通 2中医药干预MF的效应与机制 路的活性,下调CTGF和 CTGF MRNA水平,诱导 Ⅰ、Ⅲ型胶原降解,逆转心肌纤维化,其作用呈浓度 MF的形成与发展是复杂的病理过程,与多种依赖性 因素相关。国内对中医药干预MF的研究始于20 沈祥春等通过氧化苦参碱(OMT)对大鼠急 世纪80年代,90年代以后进展迅速,到21世纪,随性心肌梗死诱发实验性心肌纤维化的保护作用进 着生物科学技术不断发展进步,结合现代医学发病行研究,证实OMT可影响TGF-B- Smads信号通路 机制从细胞、分子、基因等水平来阐明中医药抗MF抑制TGFB1、Smad2、Smad3、Smad4mNA表达的上 机制成为主要的研究方式,并发现多种治疗MF的调和增加Smad7mRNA的表达,抑制急性心肌梗死 复方及单味药,体现出中医药多靶点拮抗MF发生大鼠心肌纤维化。血小板反应素-1(TSP-1)在Ang 发展的独特优势。 Ⅱ活化成纤维细胞TGF-B1中起着十分重要的作用, 2.1调控肾素一血管紧张素-醛固酮系统多途在心房纤维化防治研究中发现丹参酮ⅡA衍生物丹 径抑制 MF RAAS与心肌纤维化关系密切,循环中参酮ⅡA磺酸钠(STS)通过抑制TSP-1/TGF-β1信 血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和醛固酮(Ad)可分别通过号通路减轻AngⅢ诱导心房成纤维细胞胶原分泌 促进胶原纤维沉积,抑制胶原降解;刺激成纤维细及合成速率,起到抗心肌纤维化作用。 胞合成胶原等致心肌纤维化。局部AngⅡ可通过 姜黄素可通过影响 PPAR-r、TGFB1/Smad2/3 Ⅰ、Ⅱ型血管紧张素Ⅱ受体(ATl、AT2)途径,分别信号通路及两个信号通路之间的串扰作用,抑制 作用于心肌细胞致其凋亡,影响缓激肽(BK)、 NO Ang-Ⅱ诱导的心肌成纤维细胞中CTGF、纤溶酶原激 等心血管活性物质等导致心肌纤维化。在治疗活物抑制剂1(PA1-1)和细胞外基质产生,减轻自 心肌梗死大鼠研究中证实姜黄素可通过减少细胞发性高血压大鼠心肌纤维化{。 外基质降解,抑制胶原合成,降低血管紧张素转换 Rho激酶参与肌动蛋白细胞骨架的组建、细胞 酶(ACE)、AT1受体蛋白水平,减少心肌和冠脉血黏连与细胞迁移及细胞收缩、基因表达胞质分裂 管组织ACE、AT1受体表达、增加AT2受体表达,双的调节,可调节纤维化的各种因子。小分子G蛋 重调节ACE抑制和对抗AT受体,减少心肌梗死后白(Rho)及Rho相关激酶(kho/Rock)信号通路与 纤维化心肌胶原沉积及富含胶原蛋白的疤痕范围,肌动蛋白微丝骨架构型调控决定肌成纤维细胞表 增加存活心肌量,改善心功能t。 型形成的关键基因的转录(如α-平滑肌抗体),也是 2.2干预细胞信号通路,多靶点调控 MF TGF-βAngⅡ刺激成纤维细胞(CFBs)增殖和胶原合成的胞 是与胶原代谢细胞外基质(ECM)积聚关系最为密内信号转导机制之一。研究发现三参饮可通过阻 切的细胞因子,主要通过TGF-β/ Smads信号通路发断Rho/Rock信号通路,明显减少慢性病毒性心肌 挥生物学效应。心肌梗死时TGFβ上调,Smad表炎小鼠心肌血清I型前胶原(PINP)、血清Ⅲ型前 达增加,与胶原蛋白、纤维连接素的持续表达相关。胶原(PⅢNP)表达,抑制心肌纤维化 病理状态下, Smads作为信号整合分子与胞外信号 蔡辉常等通过研究丹参酮ⅡA对腹主动脉 调节激酶MAFK通路、核转录因子κB(NFκB)等通结扎后压力负荷增加大鼠心肌纤维化的干预作用 路相互作用。TGF-β介导 Smads磷酸化可诱导CFs证实丹参酮ⅡA可通过抑制RhoA/ Rock1信号通路 向促纤维化的肌成纤维细胞表型分化,促进CFs增活性从而下调心肌组织中致纤维化因子表达,下调 殖和胶原的合成2。因此TGFB/smad通路在诸促炎细胞因子TNFa表达,有效地延缓和预防心肌 多因素所致的MF中均起着十分重要的作用 纤维化的发生发展。 研究发现参松养心胶囊可抑制糖尿病性心肌 MAⅣK信号通路是参与心肌细胞增殖分化、凋 病MF,改善心功能,其机制可能涉及抑制TGF-β1/亡、坏死、细胞骨架重构及间质纤维化多条通路的ＡＣＴＡＵＮＩＶＥＲＳＩＴＡＴＩＳＴＲＡＤＩＴＩＯＮＩＳＭＥＤＩＣＡＬＩＳＳＩＮＥＮＳＩＳＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＡＥＱＵＥＳＨＡＮＧＨＡＩＶｏｌ．３０Ｎｏ．１Ｊａｎ．，２０１６ 毒、活血通络［６］ 。冠心病心脉瘀阻证 ＭＦ，治以活血 化瘀、行气止痛［７］ 。类风湿关节炎累及心脏致 ＭＦ， 病机总属脾虚湿盛、气血亏虚、痰瘀互结，治以益气 健脾通络［８］ 。高血压 ＭＦ常治以补益肝肾、平肝潜 阳、活血化瘀［９］ 。 ２ 中医药干预 ＭＦ的效应与机制 ＭＦ的形成与发展是复杂的病理过程，与多种 因素相关。国内对中医药干预 ＭＦ的研究始于 ２０ 世纪 ８０年代，９０年代以后进展迅速，到 ２１世纪，随 着生物科学技术不断发展进步，结合现代医学发病 机制从细胞、分子、基因等水平来阐明中医药抗 ＭＦ 机制成为主要的研究方式，并发现多种治疗 ＭＦ的 复方及单味药，体现出中医药多靶点拮抗 ＭＦ发生 发展的独特优势。 ２．１ 调控肾素 －血管紧张素 －醛固酮系统 多途 径抑制 ＭＦＲＡＡＳ与心肌纤维化关系密切，循环中 血管紧张素Ⅱ（ＡｎｇⅡ）和醛固酮（ＡＬｄ）可分别通过 促进胶原纤维沉积，抑制胶原降解；刺激成纤维细 胞合成胶原等致心肌纤维化。局部 ＡｎｇⅡ可通过 Ⅰ、Ⅱ型血管紧张素Ⅱ受体（ＡＴ１、ＡＴ２）途径，分别 作用于心肌细胞致其凋亡，影响缓激肽（ＢＫ）、ＮＯ 等心血管活性物质等导致心肌纤维化［１０］ 。在治疗 心肌梗死大鼠研究中证实姜黄素可通过减少细胞 外基质降解，抑制胶原合成，降低血管紧张素转换 酶（ＡＣＥ）、ＡＴ１受体蛋白水平，减少心肌和冠脉血 管组织 ＡＣＥ、ＡＴ１受体表达、增加 ＡＴ２受体表达，双 重调节 ＡＣＥ抑制和对抗 ＡＴ１受体，减少心肌梗死后 纤维化心肌胶原沉积及富含胶原蛋白的疤痕范围， 增加存活心肌量，改善心功能［１１］ 。 ２．２ 干预细胞信号通路，多靶点调控 ＭＦ ＴＧＦβ 是与胶原代谢、细胞外基质（ＥＣＭ）积聚关系最为密 切的细胞因子，主要通过 ＴＧＦβ／Ｓｍａｄｓ信号通路发 挥生物学效应。心肌梗死时 ＴＧＦβ上调，Ｓｍａｄ表 达增加，与胶原蛋白、纤维连接素的持续表达相关。 病理状态下，Ｓｍａｄｓ作为信号整合分子与胞外信号 调节激酶 ＭＡＰＫ通路、核转录因子κＢ（ＮＦκＢ）等通 路相互作用。ＴＧＦβ介导 Ｓｍａｄｓ磷酸化可诱导 ＣＦｓ 向促纤维化的肌成纤维细胞表型分化，促进 ＣＦｓ增 殖和胶原的合成［１２］ 。因此 ＴＧＦβ／Ｓｍａｄｓ通路在诸 多因素所致的 ＭＦ中均起着十分重要的作用。 研究发现参松养心胶囊可抑制糖尿病性心肌 病 ＭＦ，改善心功能，其机制可能涉及抑制 ＴＧＦβ１／ Ｓｍａｄ信号通路的活性［１３］ 。ＣＴＧＦ可促进成纤维细 胞分裂和胶原沉积，与多种器官纤维化发生发展有 关。冯俊等［１４］ 通过采用不同浓度的丹参酮ⅡＡ处 理 ＡｎｇⅡ诱导的心肌成纤维细胞纤维化模型，证实 丹参酮ⅡＡ可通过降低 ＴＧＦβ／Ｓｍａｄｓ／ＣＴＧＦ信号通 路的活性，下调 ＣＴＧＦ和 ＣＴＧＦｍＲＮＡ水平，诱导 Ⅰ、Ⅲ型胶原降解，逆转心肌纤维化，其作用呈浓度 依赖性。 沈祥春等［１５］ 通过氧化苦参碱（ＯＭＴ）对大鼠急 性心肌梗死诱发实验性心肌纤维化的保护作用进 行研究，证实 ＯＭＴ可影响 ＴＧＦβＳｍａｄｓ信号通路， 抑制 ＴＧＦβ１、Ｓｍａｄ２、Ｓｍａｄ３、Ｓｍａｄ４ｍＲＮＡ表达的上 调和增加 Ｓｍａｄ７ｍＲＮＡ的表达，抑制急性心肌梗死 大鼠心肌纤维化。血小板反应素１（ＴＳＰ１）在 Ａｎｇ Ⅱ活化成纤维细胞 ＴＧＦβ１中起着十分重要的作用， 在心房纤维化防治研究中发现丹参酮ⅡＡ衍生物丹 参酮ⅡＡ磺酸钠（ＳＴＳ）通过抑制 ＴＳＰ１／ＴＧＦβ１ 信 号通路，减轻 ＡｎｇⅡ诱导心房成纤维细胞胶原分泌 及合成速率，起到抗心肌纤维化作用［１６］ 。 姜黄素可通过影响 ＰＰＡＲｒ、ＴＧＦβ１／Ｓｍａｄ２／３ 信号通路及两个信号通路之间的串扰作用，抑制 ＡｎｇⅡ诱导的心肌成纤维细胞中 ＣＴＧＦ、纤溶酶原激 活物抑制剂１（ＰＡＩ１）和细胞外基质产生，减轻自 发性高血压大鼠心肌纤维化［１７］ 。 Ｒｈｏ激酶参与肌动蛋白细胞骨架的组建、细胞 黏连与细胞迁移及细胞收缩、基因表达、胞质分裂 的调节，可调节纤维化的各种因子［１８］ 。小分子 Ｇ蛋 白（Ｒｈｏ）及 Ｒｈｏ相关激酶（Ｒｈｏ／Ｒｏｃｋ）信号通路与 肌动蛋白微丝骨架构型调控决定肌成纤维细胞表 型形成的关键基因的转录（如 α平滑肌抗体），也是 ＡｎｇⅡ刺激成纤维细胞（ＣＦＢｓ）增殖和胶原合成的胞 内信号转导机制之一。研究发现三参饮可通过阻 断 Ｒｈｏ／Ｒｏｃｋ信号通路，明显减少慢性病毒性心肌 炎小鼠心肌血清Ⅰ型前胶原（ＰⅠＮＰ）、血清Ⅲ型前 胶原（ＰⅢＮＰ）表达，抑制心肌纤维化［１９］ 。 蔡辉常等［２０］ 通过研究丹参酮ⅡＡ对腹主动脉 结扎后压力负荷增加大鼠心肌纤维化的干预作用， 证实丹参酮ⅡＡ可通过抑制 ＲｈｏＡ／Ｒｏｃｋ１信号通路 活性从而下调心肌组织中致纤维化因子表达，下调 促炎细胞因子 ＴＮＦα表达，有效地延缓和预防心肌 纤维化的发生发展。 ＭＡＰＫ信号通路是参与心肌细胞增殖分化、凋 亡、坏死、细胞骨架重构及间质纤维化多条通路的 ·８２·