上海中医药大学学报第30卷第1期2016年1月 汇聚点。P38MAⅣK信号通路为MAPK系统应激性Bcl-2表达及抗心衰作用机制研究,证实参附强心可 激活的主要分支,在细胞外基质代谢、细胞凋亡、成上调心肌Bc-2基因表达,抑制心肌纤维化和心室 纤维细胞活化及胶原沉积中起着十分重要的重构。 作用(22。 2.5调节MMPs水平,维持ECM动态平衡细胞 P3K/Akt信号通路介导由外界刺激信号诱导外基质是由一系列生物大分子组成的动态网络结 的细胞生长、增殖、新陈代谢和凋亡等过程,参与构,能承受张力和压力,在组织中起连接、支持和填 TGF-B1、CTGF等多种细胞因子致心肌纤维化的过充作用,从而维持多细胞生物结构的完整性,不仅 程,并起到促进作用。对心肌梗死后缺血心肌的体如此ECM还参与细胞的信号转导,对细胞的生长 内体外试验中发现人参皂苷Rg1可激活P13K/Akt分化、粘附和迁移等具有重要的调节作用,与许多 信号通路,抑制P38MARK信号通路,同时通过两个病理过程有关,某些ECM组分参与多种心脏病的发 信号通路之间的串扰作用,增加血管内皮生长因子病。ECM由纤维性蛋白质以及氨基多糖和蛋白聚 (VEGF)表达,抑制TNFa和Ⅰ型胶原表达,有效减糖组成,能根据功能的需要不断地降解和合成以达 轻 到重构的目的,其合成降解异常是心肌纤维化的重 2.3调控胶原蛋白代谢,纠正ECM合成降解失衡要原因。MMPs是一组特异地降解ECM成份、参与 心肌纤维化是胶原合成和降解代谢失衡的结果,心脏重构的酶系, TIMPs是MMPs的内源性特异性 其形成机制非常复杂。心肌纤维化时间质中的纤抑制物,共同参与调节ECM的代谢,MMPs/ TIMPs 维细胞在机械负荷及化学信号的刺激下活化(表型失衡是导致心肌纤维化的主要机制之一。 改变),成为有增殖和活跃分泌能力的成纤维细胞, 李醇文等通过研究丹参酮ⅡA对自发性高 它们与迁移至心肌组织的成纤维细胞一起,一方面血压大鼠(SHR)的干预作用,证实丹参酮ⅡA除可 以前胶原蛋白分子形式分泌大量不同类型的胶原降低血压外,大鼠心室质量、心室质量指数及心肌 及其他细胞外基质(ECM)成分,同时又调控着ECM胶原容积分数(CVF)也均有不同程度降低,其机制 中的胶原酶和肽内切酶等与胶原分解、聚合、成熟可能为通过抑制MMP2、MMP9、TIMP2的表达和 相关酶的活性,使胶原网络结构的生化组成(如Ⅰ/改善MMP/TIMP的平衡来预防和抑制心肌纤维化 Ⅲ型胶原的比值)和空间结构都发生了改变。 高淑卿等通过观察白藜芦醇对动脉粥样硬 汪周平等3探讨白藜芦醇对病毒性心肌炎慢化兔心肌间质胶原纤维变化的影响,证实白藜芦醇 性期心肌纤维化干预效果,证实白藜芦醇可降低能有效改善MMP-2/TIMP-2表达的失衡,预防动脉 PⅠNP、PⅢNP含量,使胶原合成明显减少而降解增粥样硬化进程中MF。白藜芦醇还可通过抑制 加,抑制心肌纤维化。在体外实验中发现苦参碱以MMP2和MMP9的表达干预酒精诱导的MF2 浓度依赖性方式抑制与心肌成纤维细胞相似的Ang2.6抑制心肌细胞凋亡,延缓心肌纤雏化进° Ⅱ诱导人胚肺成纤维细胞(HFL-Ⅰ)增殖和胶原合体外实验表明,缺血、机械牵拉、病毒感染、NO或细 成,从而发挥有效的抗纤维化作用。 胞因子刺激都可以导致心肌细胞凋亡,心肌纤维化 2.4调节基因表达,阻止心肌纤维化基因表达过程中,凋亡均参与其中。细胞凋亡在充血性心衰 改变在心肌纤维化发生发展过程中起着重要的作的形成和进展,以及心衰后心肌重塑中发挥重要 用。通过对糖尿病心肌病模型小鼠研究,证实黄芪作用。 多糖治疗可显著减少小鼠局部心肌糜蛋白酶基因 符显昭等3通过观察具有益气养阴、活血解毒 表达、降低其活性,抑制局部心肌AngⅡ水平,从而作用的降糖舒心方对糖尿病心肌病内质网应激通 降低心肌Ⅰ型胶原含量和Ⅰ/Ⅲ型胶原比率,减少路及心肌重构的影响,证实降糖舒心方对内质网应 胶原沉积而抗MF{2 激介导的心肌细胞凋亡具有保护作用,能改善心肌 葛根素可通过降低AngⅡ含量,下调心肌纤维纤维化,逆转心室重塑 化趋化因子单细胞趋化蛋白(MCP-1)和蛋白酶激 刘玥等探讨芪参益气组方对心肌梗死大鼠 活受体(PAR2)mRNA表达,减少心脏巨噬细胞浸心肌细胞凋亡、梗死面积和心肌组织胶原容积分数 润等抑制自发性高血压大鼠心肌纤维化31。王蕾的影响,证实芪参益气组方可抑制细胞凋亡、抗心 等通过参附强心对腹主动脉缩窄大鼠心肌细胞肌纤维化,从而减轻心肌梗死后心室重构,保护心上海中医药大学学报 第 ３０卷 第 １期 ２０１６年 １月 汇聚点。Ｐ３８ＭＡＰＫ信号通路为 ＭＡＰＫ系统应激性 激活的主要分支，在细胞外基质代谢、细胞凋亡、成 纤维 细 胞 活 化 及 胶 原 沉 积 中 起 着 十 分 重 要 的 作用［２１２３］ 。 Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ信号通路介导由外界刺激信号诱导 的细胞生长、增殖、新陈代谢和凋亡等过程，参与 ＴＧＦβ１、ＣＴＧＦ等多种细胞因子致心肌纤维化的过 程，并起到促进作用。对心肌梗死后缺血心肌的体 内、体外试验中发现人参皂苷 Ｒｇ１可激活 Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ 信号通路，抑制 Ｐ３８ＭＡＰＫ信号通路，同时通过两个 信号通路之间的串扰作用，增加血管内皮生长因子 （ＶＥＧＦ）表达，抑制 ＴＮＦα和Ⅰ型胶原表达，有效减 轻 ＭＦ［２４］ 。 ２．３ 调控胶原蛋白代谢，纠正 ＥＣＭ合成降解失衡 心肌纤维化是胶原合成和降解代谢失衡的结果， 其形成机制非常复杂。心肌纤维化时间质中的纤 维细胞在机械负荷及化学信号的刺激下活化（表型 改变），成为有增殖和活跃分泌能力的成纤维细胞， 它们与迁移至心肌组织的成纤维细胞一起，一方面 以前胶原蛋白分子形式分泌大量不同类型的胶原 及其他细胞外基质（ＥＣＭ）成分，同时又调控着 ＥＣＭ 中的胶原酶和肽内切酶等与胶原分解、聚合、成熟 相关酶的活性，使胶原网络结构的生化组成（如Ⅰ／ Ⅲ型胶原的比值）和空间结构都发生了改变。 汪周平等［２５］ 探讨白藜芦醇对病毒性心肌炎慢 性期心肌纤维化干预效果，证实白藜芦醇可降低 ＰⅠＮＰ、ＰⅢＮＰ含量，使胶原合成明显减少而降解增 加，抑制心肌纤维化。在体外实验中发现苦参碱以 浓度依赖性方式抑制与心肌成纤维细胞相似的 Ａｎｇ Ⅱ诱导人胚肺成纤维细胞（ＨＦＬⅠ）增殖和胶原合 成，从而发挥有效的抗纤维化作用［２６］ 。 ２．４ 调节基因表达，阻止心肌纤维化 基因表达 改变在心肌纤维化发生发展过程中起着重要的作 用。通过对糖尿病心肌病模型小鼠研究，证实黄芪 多糖治疗可显著减少小鼠局部心肌糜蛋白酶基因 表达、降低其活性，抑制局部心肌 ＡｎｇⅡ水平，从而 降低心肌Ⅰ型胶原含量和Ⅰ／Ⅲ型胶原比率，减少 胶原沉积而抗 ＭＦ［２７］ 。 葛根素可通过降低 ＡｎｇⅡ含量，下调心肌纤维 化趋化因子单细胞趋化蛋白（ＭＣＰ１）和蛋白酶激 活受体（ＰＡＲ２）ｍＲＮＡ表达，减少心脏巨噬细胞浸 润等抑制自发性高血压大鼠心肌纤维化 ［２８］。王蕾 等［２９］ 通过参附强心对腹主动脉缩窄大鼠心肌细胞 Ｂｃｌ２表达及抗心衰作用机制研究，证实参附强心可 上调心肌 Ｂｃｌ２基因表达，抑制心肌纤维化和心室 重构。 ２．５ 调节 ＭＭＰｓ水平，维持 ＥＣＭ动态平衡 细胞 外基质是由一系列生物大分子组成的动态网络结 构，能承受张力和压力，在组织中起连接、支持和填 充作用，从而维持多细胞生物结构的完整性，不仅 如此，ＥＣＭ还参与细胞的信号转导，对细胞的生长、 分化、粘附和迁移等具有重要的调节作用，与许多 病理过程有关，某些 ＥＣＭ组分参与多种心脏病的发 病。ＥＣＭ由纤维性蛋白质以及氨基多糖和蛋白聚 糖组成，能根据功能的需要不断地降解和合成以达 到重构的目的，其合成降解异常是心肌纤维化的重 要原因。ＭＭＰｓ是一组特异地降解 ＥＣＭ成份、参与 心脏重构的酶系，ＴＩＭＰｓ是 ＭＭＰｓ的内源性特异性 抑制物，共同参与调节 ＥＣＭ的代谢，ＭＭＰｓ／ＴＩＭＰｓ 失衡是导致心肌纤维化的主要机制之一。 李醇文等［３０］ 通过研究丹参酮ⅡＡ对自发性高 血压大鼠（ＳＨＲ）的干预作用，证实丹参酮ⅡＡ除可 降低血压外，大鼠心室质量、心室质量指数及心肌 胶原容积分数（ＣＶＦ）也均有不同程度降低，其机制 可能为通过抑制 ＭＭＰ２、ＭＭＰ９、ＴＩＭＰ２的表达和 改善 ＭＭＰ／ＴＩＭＰ的平衡来预防和抑制心肌纤维化。 高淑卿等［３１］ 通过观察白藜芦醇对动脉粥样硬 化兔心肌间质胶原纤维变化的影响，证实白藜芦醇 能有效改善 ＭＭＰ２／ＴＩＭＰ２表达的失衡，预防动脉 粥样 硬 化 进 程 中 ＭＦ。白 藜 芦 醇 还 可 通 过 抑 制 ＭＭＰ２和 ＭＭＰ９的表达干预酒精诱导的 ＭＦ［３２］ 。 ２．６ 抑制心肌细胞凋亡，延缓心肌纤维化进程 体外实验表明，缺血、机械牵拉、病毒感染、ＮＯ或细 胞因子刺激都可以导致心肌细胞凋亡，心肌纤维化 过程中，凋亡均参与其中。细胞凋亡在充血性心衰 的形成和进展，以及心衰后心肌重塑中发挥重要 作用。 符显昭等［３３］ 通过观察具有益气养阴、活血解毒 作用的降糖舒心方对糖尿病心肌病内质网应激通 路及心肌重构的影响，证实降糖舒心方对内质网应 激介导的心肌细胞凋亡具有保护作用，能改善心肌 纤维化，逆转心室重塑。 刘癑等［３４］ 探讨芪参益气组方对心肌梗死大鼠 心肌细胞凋亡、梗死面积和心肌组织胶原容积分数 的影响，证实芪参益气组方可抑制细胞凋亡、抗心 肌纤维化，从而减轻心肌梗死后心室重构，保护心 ·８３·