上浒充通大辛 SHANGHAI JIAO TONG UNIVERSITY 生物技术与人类 这里所指的靶细胞是指接受转移基因的体细 在发病率和死亡率中所占比例日益突出，对人类 胞。选择靶细胞的原则是： 本身的危害也更为明显。特别是一些严重的遗传 ①必须较坚固，足以耐受处理，并易于由人体分 性疾病，例如重型地中海贫血等，往往使现代医 离又便于输回体内： 学亦束手无策。虽然产前诊断，早期人工流产是 ②具有增殖优势，生命周期长，能存活几月至几 使家庭避免养育严重的基因疾患后代的好方法， 年，最后可延续至病人的整个生命期： 但仍然不能认为是处理遗传病的完善措施，基因 ③易于受外源遗传物质的转化： 治疗才是人类征服遗传性疾病最有希望的手段。 ④在选用反转录病毒载体时，目的基因表达最好 以下是基因治疗常应用的几方面： 具有组织特异性的细胞。 1、恶性肿瘤：肿瘤的发生是由于化学毒物、 目前使用得较多的是骨髓干细胞、皮肤成纤 射线等环境因素诱发细胞的基因调控异常所致的 维细胞、肝细胞、血管内皮细胞和肌细胞等。许 疾病，通常伴有多种基因的改变。恶性肿瘤是危 多遗传病与造血细胞有关，故可用于如B地贫、 害人类健康最为严重的疾病之一。它不仅给人们 严重复合免疫缺陷病等的基因治疗。皮肤成纤维 的精神上造成极大痛苦，并给社会造成巨大的经 细胞易于移植和从体内分离，又可在培养中生长， 济负担。因此，恶性肿瘤长期以来一直是医学界 并易存活，故有人用之于乙型血友病的基因治疗。 关注的焦点、力图攻克的难关。至1999年上半年， 有不少遗传病表现了肝细胞功能缺陷，因此，在 全世界已有380个基因治疗临床草案，其中百分 家族性高胆固醇血症的治疗中，有将低密度脂蛋 之七十为肿瘤基因治疗。 白(LDL)受体基因转移至肝细胞的尝试。在动物 2、心血管疾病：随着人们生活水平的提高， 实验中己证明：B一半乳糖苷酶基因、ADA基因、 心血管疾病的死亡率逐年增高。随着研究的不断 小肌营养不良蛋白(minidystrophin)基因都已 深入，人们发现心血管疾病是一种多基因遗传病。 证明能在肌细胞中表达。 心血管病的基因治疗越来越引起人们的关注，成 为继肿瘤基因治疗之后的又一热点。 4 基因治疗需要满足的条件 3、腺苷脱氨酶(ADA)缺乏症：腺苷脱氨酶 (ADA)缺乏症是一种很少见的基因疾病。正常的 1、有问题的基因，有些必须确定它如何在混 腺苷脱氨酶(ADA)基因可以产生一种叫做腺苷脱 乱的状况或结果的信息必须是己知的，这样可以 氨酶的酶，而这种酶是人体免疫系统有效运行的 改变基因载体的使用和相应的细胞或组织可以有 基础。患有腺苷脱氨酶(ADA)缺乏症的病人没有 针对性。 这种基因完整无缺的复制品，而他们有缺陷的复 制品不能产生有效的腺苷脱氨酶(ADA)。腺苷脱 2、该基因被克隆也必须如此，它可以插入到 载体。 氨酶(ADA)缺乏的孩子一生下来，就患有严重的 3、 一旦该基因转移到新的细胞，其表达（无 免疫缺陷，很容易被严重感染。即使是最轻微的 论是打开或关闭)需要加以控制。 病菌性疾病，也会引起可怕的后果。如果不及时 4、必须有在治疗与基因治疗的条件或障碍足 治疗，这种疾病会导致小生命天折。虽然可以替 够的价值一也就是，有没有简单的方法来对待 换腺苷脱氨酶(ADA),但效果很有限。脐带血含 它？ 有丰富的干细胞。目前，研究人员正在用取自脐 5、该风险和混乱的状况或基因疗法的好处有利于 带血液并己改变了基因的干细胞，对三个刚出生 平衡必须比较其他现有的治疗方法。 不久的患有腺苷脱氨酶(ADA)缺乏症的婴儿进行 6、从细胞和动物实验所需的足够的数据表明， 治疗。 工程和过程本身是安全的。 4、其他：如遗传病，AIDS,类风湿等。此外， 7、一旦上述得到满足，研究人员可获准启动 对一些遗传病如血友病，地中海贫血、高雪氏病 的程序，这是由机构密切审查委员会和政府机构 的治疗等正在探索中。 的安全监测的临床试验。 6基因治疗应用与实践方面发展缓慢的 5 基因治疗的应用 原因 近年来，由于医学的进步，诊断和治疗的水 基因治疗作为一项全新的疾病治疗手段己经 平不断提高，从前严重威胁人类生命的一些疾病， 显现出强大的发展势头，其前景是巨大的，但又 如天花、霍乱、鼠疫、结核等传染病已渐趋绝迹 由于现在某些技术的因素的限制基因治疗应用与 或基本得到控制，发病率大幅度下降，而与此相 实践方面发展比较缓慢的，原因有以下几点： 比，一些同遗传因素密切相关的人类遗传性疾病 1、从基础研究到临床实践需要分子生物学家 2/3生物技术与人类 2 / 3 这里所指的靶细胞是指接受转移基因的体细 胞。选择靶细胞的原则是： ①必须较坚固，足以耐受处理，并易于由人体分 离又便于输回体内； ②具有增殖优势，生命周期长，能存活几月至几 年，最后可延续至病人的整个生命期; ③易于受外源遗传物质的转化； ④在选用反转录病毒载体时，目的基因表达最好 具有组织特异性的细胞。 目前使用得较多的是骨髓干细胞、皮肤成纤 维细胞、肝细胞、血管内皮细胞和肌细胞等。许 多遗传病与造血细胞有关，故可用于如β地贫、 严重复合免疫缺陷病等的基因治疗。皮肤成纤维 细胞易于移植和从体内分离，又可在培养中生长， 并易存活，故有人用之于乙型血友病的基因治疗。 有不少遗传病表现了肝细胞功能缺陷，因此，在 家族性高胆固醇血症的治疗中，有将低密度脂蛋 白（LDL）受体基因转移至肝细胞的尝试。在动物 实验中已证明：β－半乳糖苷酶基因、ADA 基因、 小肌营养不良蛋白（minidystrophin）基因都已 证明能在肌细胞中表达。 4 基因治疗需要满足的条件 1、 有问题的基因，有些必须确定它如何在混 乱的状况或结果的信息必须是已知的，这样可以 改变基因载体的使用和相应的细胞或组织可以有 针对性。 2、 该基因被克隆也必须如此，它可以插入到 载体。 3、 一旦该基因转移到新的细胞，其表达（无 论是打开或关闭）需要加以控制。 4、 必须有在治疗与基因治疗的条件或障碍足 够的价值 - 也就是，有没有简单的方法来对待 它？ 5、该风险和混乱的状况或基因疗法的好处有利于 平衡必须比较其他现有的治疗方法。 6、从细胞和动物实验所需的足够的数据表明， 工程和过程本身是安全的。 7、 一旦上述得到满足，研究人员可获准启动 的程序，这是由机构密切审查委员会和政府机构 的安全监测的临床试验。 5 基因治疗的应用 近年来，由于医学的进步，诊断和治疗的水 平不断提高，从前严重威胁人类生命的一些疾病， 如天花、霍乱、鼠疫、结核等传染病已渐趋绝迹 或基本得到控制，发病率大幅度下降，而与此相 比，一些同遗传因素密切相关的人类遗传性疾病 在发病率和死亡率中所占比例日益突出，对人类 本身的危害也更为明显。特别是一些严重的遗传 性疾病，例如重型地中海贫血等，往往使现代医 学亦束手无策。虽然产前诊断，早期人工流产是 使家庭避免养育严重的基因疾患后代的好方法， 但仍然不能认为是处理遗传病的完善措施，基因 治疗才是人类征服遗传性疾病最有希望的手段。 以下是基因治疗常应用的几方面： 1、 恶性肿瘤：肿瘤的发生是由于化学毒物、 射线等环境因素诱发细胞的基因调控异常所致的 疾病，通常伴有多种基因的改变。恶性肿瘤是危 害人类健康最为严重的疾病之一。它不仅给人们 的精神上造成极大痛苦，并给社会造成巨大的经 济负担。因此，恶性肿瘤长期以来一直是医学界 关注的焦点、力图攻克的难关。至 1999 年上半年， 全世界已有 380 个基因治疗临床草案，其中百分 之七十为肿瘤基因治疗。 2、 心血管疾病：随着人们生活水平的提高， 心血管疾病的死亡率逐年增高。随着研究的不断 深入，人们发现心血管疾病是一种多基因遗传病。 心血管病的基因治疗越来越引起人们的关注，成 为继肿瘤基因治疗之后的又一热点。 3、 腺苷脱氨酶（ADA）缺乏症： 腺苷脱氨酶 （ADA）缺乏症是一种很少见的基因疾病。正常的 腺苷脱氨酶（ADA）基因可以产生一种叫做腺苷脱 氨酶的酶，而这种酶是人体免疫系统有效运行的 基础。患有腺苷脱氨酶（ADA）缺乏症的病人没有 这种基因完整无缺的复制品，而他们有缺陷的复 制品不能产生有效的腺苷脱氨酶（ADA）。腺苷脱 氨酶（ADA）缺乏的孩子一生下来，就患有严重的 免疫缺陷，很容易被严重感染。即使是最轻微的 病菌性疾病，也会引起可怕的后果。如果不及时 治疗，这种疾病会导致小生命夭折。虽然可以替 换腺苷脱氨酶（ADA），但效果很有限。脐带血含 有丰富的干细胞。目前，研究人员正在用取自脐 带血液并已改变了基因的干细胞，对三个刚出生 不久的患有腺苷脱氨酶（ADA）缺乏症的婴儿进行 治疗。 4、 其他：如遗传病，AIDS，类风湿等。此外， 对一些遗传病如血友病，地中海贫血、高雪氏病 的治疗等正在探索中。 6 基因治疗应用与实践方面发展缓慢的 原因 基因治疗作为一项全新的疾病治疗手段已经 显现出强大的发展势头，其前景是巨大的，但又 由于现在某些技术的因素的限制基因治疗应用与 实践方面发展比较缓慢的，原因有以下几点： 1、 从基础研究到临床实践需要分子生物学家