中国免疫学杂志2014年第30卷 感染诱导TFH功能受损,削弱其对B细胞活化的支能够通过c-Mye抑制miR401,而miR401能抑制 持作用,这一现象可能与PD-/PD1信号相关。PRC2的EZH2、EED亚单位,继而负反馈调节HCC 这不仅从TFH细胞的角度对HIV发病机制提出了发生。在HCC病人中,研究者观察到肝癌样本中 新的解释,更对HIV感染的控制及疫苗研制提供了Myc和EZH2的共表达与miR401低表达及病人的 潜在的靶点。事实上,2013年8月8日,美国食品不良预后呈现相关性。此项研究表明cMye与包含 和药品监督管理局( USA Food and Drug Administra-EZH2的PRC2复合体相互作用,继而对具有肿瘤抑 ion,FDA)批准第一个HIV快速测试方法 Alere De-制作用的mR401发生抑制作用,最终促进肿瘤发 termine fⅣV/2Ag/ Ab Combo test,可以同时检测人生。这为HCC临床治疗提供了潜在的研究靶点,该 血清、血浆、静脉或指尖全血标本中的HIVp24抗研究成果近日发表在 hepatology》杂志上。 原以及HIV+和HⅣV=抗体。这种测试手段将极大 全基因组关联分析( Genome-vide association 促进HIⅤ感染的早期诊断,对于控制疾病早期干预 studies,GWAS)是在人类全基因组范围内找出单个 及控制疾病传播具有重大意义。 或多个位点的序列变异,特别是寻找与疾病相关的 NOD2小鼠功能突变被证实与人类CD发病密单核苷酸多态性( Single-nucleotide polymorphism 切相关。然而,对NOD2如何调节肠道稳态及肠炎SNP),从中筛选出与人类疾病相关的SNPs。中山 发生的内在免疫学机制仍然缺乏了解。 brain等大学癌症中心、中国医学科学院协和医科大学与新 近期发现,携带NOD突变的CD病人来源的DC在加坡科技研究局等多家单位合作,通过GWAS鉴定 PRR刺激后不能上调mR29表达,在E.coli感染了汉族人群中B细胞型非霍奇金淋巴瘤的一个全 后表现出过高的I12p40表达。体外实验证实新易感位点。研究人员在富含癌基因的3q127染色 NOD2可以诱导miR29表达,进而靶向I12p40和体上的BCI6和IPP基因位点之间找到了 Ⅱ3p19,抑制Ⅱ3分泌。这一研究提示miR-9rs6773854位点,该位点其与B细胞型非霍奇金淋巴 下调及相关的IL42p40上调可能是NOD2突变介瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤( DLBCL)风险增高显 导CD发病的免疫学机制之一,这也为肠炎中Ⅱ-著相关圆。此外,南京医科大学、同济大学、第二军 123/Th7途径的亢进提出了机制解释。此外,中国医大学等多家单位合作,鉴定了慢性乙肝相关 科技大学周荣斌课题组与田志刚课题组合作发的全新易感性位点—6p21.33染色体上的 现,NOD2缺陷小鼠肠道上皮内淋巴细胞(laep-r3130542位点以及22q1l.21染色体上的 thelial lymphocytes,ELs)显著减少并表现出增殖减4821116位点。这两个位点分别位于HLAC附近 弱和凋亡增强。NOD2信号通过识别肠道病原,分和UBE2L3I位点内部,也提示了HLAC和UBE2L 泌Ⅱ45,增加肠道IEL,而在NOD2缺陷小鼠中恢复基因和抗HBV免疫应答的潜在关联。相关研究成 IEL细胞能有效缓解肠炎发生。此研究表明NOD2果均发表在《 Nature genetics》杂志上。这些研究为 识别肠道病原后,通过维持IEL稳态,进而抑制肠炎相关疾病发病机制的研究提供了重要线索 病机制解释及潜在的干预靶标。相关研究成果发表参考文献 在《 The Journal of Experimental Medicine》杂志上。]WuJ,sL, Chen x,ea. Cyclic GMP-AMP is an endogenous 北京大学人民医院栗占国课题组与澳大利亚莫纳什 essenger In ne signaling by cytosolic DNA CCR7PD4"C细胞能够指示淋巴器官中TF①n.sim,20139(6121):826430 大学YuDi课题组合作发现,循环中的CXCR5 L, Wu j, Du F, et al. Cvelic GMP-AMP rosolic DNA sensor that activates the type I interferon pathway [] 细胞的功能活化,并与自身免疫性疾病(类风湿性 Science,2013,39(6121):786-91 关节炎和系统性红斑狼疮)的临床指示指标相关cmoD,Wul,Wa)YT,aa. Cyelic gme- MP synthase is an in 联,提示CCR7PD4细胞可能是自身免疫性疾病 nate immune sensor of HIv and other retroviruses [].Sciene 013,341(6148):903906. 发病过程中抗体应答程度的指示标志。相关研究成日LxD,wu,CmD,aa. Pivotal roles of cGAS<GAMP signa 果发表在《 Immunity》杂志上。 ng in antiviral defense and immune adjuvant effects [].Sci 第四军医大学杨安钢课题组圆近日在肝细胞 ence,2013,341(6152):1390439 癌( Hepatocellular carcinoma,HCC)发病机制研究中5cmnp, Ascano M,WY, ef al. Cyclic D(2,5)pA(3,5) is the metazoan second messenger produced by DNA-activated cy 取得新突破。他们发现,cMye转录因子与PRC2 clic GMP-AMP synthase [n. Cell, 2013, 153(5):1094-107 的核心酶活性单位EZH2相互作用。PRC2复合体的 Zhu ll, Zhao XQ, Jiang C,ral.C+ ype lectin receptors Dectin C1994-2014ChinaAcademicJOurnalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net感染诱导 TFH 功能受损，削弱其对 B 细胞活化的支 持作用，这一现象可能与 PD-1 /PD-L1 信号相关。 这不仅从 TFH 细胞的角度对 HIV 发病机制提出了 新的解释，更对 HIV 感染的控制及疫苗研制提供了 潜在的靶点。事实上，2013 年 8 月 8 日，美国食品 和药品监督管理局( USA Food and Drug Administra￾tion，FDA) 批准第一个 HIV 快速测试方法 Alere De￾termine HIV-1 /2 Ag /Ab Combo test，可以同时检测人 血清、血浆、静脉或指尖全血标本中的 HIV-1 p24 抗 原以及 HIV-1 和 HIV-2 抗体。这种测试手段将极大 促进 HIV 感染的早期诊断，对于控制疾病早期干预 及控制疾病传播具有重大意义。 NOD2 小鼠功能突变被证实与人类 CD 发病密 切相关。然而，对 NOD2 如何调节肠道稳态及肠炎 发生的内在免疫学机制仍然缺乏了解。Brain 等［95］ 近期发现，携带 NOD 突变的 CD 病人来源的 DC 在 PＲＲ 刺激后不能上调 miＲ-29 表达，在 E． coli 感染 后表现 出 过 高 的 IL-12p40 表 达。体 外 实 验 证 实 NOD2 可以诱导 miＲ-29 表达，进而靶向 IL-12p40 和 IL-23p19，抑制 IL-23 分泌。这一研究提示 miＲ-29 下调及相关的 IL-12p40 上调可能是 NOD2 突变介 导 CD 发病的免疫学机制之一，这也为肠炎中 IL- 123 /Th17 途径的亢进提出了机制解释。此外，中国 科技大学周荣斌课题组与田志刚课题组［96］合作发 现，NOD2 缺陷小鼠肠道上皮内淋巴细胞( Intraepi￾thelial lymphocytes，IELs) 显著减少并表现出增殖减 弱和凋亡增强。NOD2 信号通过识别肠道病原，分 泌 IL-15，增加肠道 IEL，而在 NOD2 缺陷小鼠中恢复 IEL 细胞能有效缓解肠炎发生。此研究表明 NOD2 识别肠道病原后，通过维持 IEL 稳态，进而抑制肠炎 的发生，这为 NOD2 突变相关 CD 的提供了新的发 病机制解释及潜在的干预靶标。相关研究成果发表 在《The Journal of Experimental Medicine》杂志 上。 北京大学人民医院栗占国课题组与澳大利亚莫纳什 大学 Yu Di 课题组［97］合作发现，循环中的 CXCＲ5 + CCＲ7lo PD-1hi CD4 + 细胞能够指示淋巴器官中 TFH 细胞的功能活化，并与自身免疫性疾病( 类风湿性 关节炎和系统性红斑狼疮) 的临床指示指标相关 联，提示 CCＲ7lo PD-1hi 细胞可能是自身免疫性疾病 发病过程中抗体应答程度的指示标志。相关研究成 果发表在《Immunity》杂志上。 第四军医大学杨安钢课题组［98］近日在肝细胞 癌( Hepatocellular carcinoma，HCC) 发病机制研究中 取得新突破。他们发现，c-Myc 转录因子与 PＲC2 的核心酶活性单位 EZH2 相互作用。PＲC2 复合体 能够通过 c-Myc 抑制 miＲ-101，而 miＲ-101 能抑制 PＲC2 的 EZH2、EED 亚单位，继而负反馈调节 HCC 发生。在 HCC 病人中，研究者观察到肝癌样本中 c￾Myc 和 EZH2 的共表达与 miＲ-101 低表达及病人的 不良预后呈现相关性。此项研究表明 c-Myc 与包含 EZH2 的 PＲC2 复合体相互作用，继而对具有肿瘤抑 制作用的 miＲ-101 发生抑制作用，最终促进肿瘤发 生。这为 HCC 临床治疗提供了潜在的研究靶点，该 研究成果近日发表在《Hepatology》杂志上。 全基因组关联分析 ( Genome-wide association studies，GWAS) 是在人类全基因组范围内找出单个 或多个位点的序列变异，特别是寻找与疾病相关的 单 核 苷 酸 多 态 性 ( Single-nucleotide polymorphism， SNP) ，从中筛选出与人类疾病相关的 SNPs。中山 大学癌症中心、中国医学科学院协和医科大学与新 加坡科技研究局等多家单位合作，通过 GWAS 鉴定 了汉族人群中 B 细胞型非霍奇金淋巴瘤的一个全 新易感位点。研究人员在富含癌基因的 3q27 染色 体 上 的 BCL6 和 LPP 基因位点之间找到了 rs6773854 位点，该位点其与 B 细胞型非霍奇金淋巴 瘤和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤( DLBCL) 风险增高显 著相关［99］。此外，南京医科大学、同济大学、第二军 医大学等多家单位［100］合作，鉴定了慢性乙肝相关 的全 新 易 感 性 位 点———6p21． 33 染 色 体 上 的 rs3130542 位 点 以 及 22q11． 21 染 色 体 上 的 rs4821116 位点。这两个位点分别位于 HLA-C 附近 和 UBE2L3I 位点内部，也提示了 HLA-C 和 UBE2L3 基因和抗 HBV 免疫应答的潜在关联。相关研究成 果均发表在《Nature Genetics》杂志上。这些研究为 相关疾病发病机制的研究提供了重要线索。 参考文献: ［1］ Wu J，Sun L，Chen X，et al． Cyclic GMP-AMP is an endogenous second messenger in innate immune signaling by cytosolic DNA ［J］． Science，2013，339( 6121) : 826-830． ［2］ Sun L，Wu J，Du F，et al． Cyclic GMP-AMP synthase is a cy￾tosolic DNA sensor that activates the type I interferon pathway［J］． Science，2013，339( 6121) : 786-791． ［3］ Gao D，Wu J，Wu YT，et al． Cyclic GMP-AMP synthase is an in￾nate immune sensor of HIV and other retroviruses［J］． Science， 2013，341( 6148) : 903-906． ［4］ Li XD，Wu J，Gao D，et al． Pivotal roles of cGAS-cGAMP signa￾ling in antiviral defense and immune adjuvant effects［J］． Sci￾ence，2013，341( 6152) : 1390-1394． ［5］ Gao P，Ascano M，Wu Y，et al． Cyclic［G( 2'，5') pA( 3'，5') p］ is the metazoan second messenger produced by DNA-activated cy￾clic GMP-AMP synthase［J］． Cell，2013，153( 5) : 1094-1107． ［6］ Zhu LL，Zhao XQ，Jiang C，et al． C-type lectin receptors Dectin- ·10· 中国免疫学杂志 2014 年第 30 卷