刘娟等2013年国内外免疫学研究重要进展第1期 抑制剂处理能增加Treg细胞凋亡,减弱Treg的外周TFH分化功能中的作用尚不明确。 Baumjohann 生成及其抑制功能,最终促进机体抗肿瘤效应。此等和Kang等例近期同时报道 microrna簇miR 研究不但提示p300对Treg功能及稳态发挥重要的17~92对ThFH细胞分化及功能发挥关键性调控作 调控作用,更显示p300小分子抑制剂可以选择性作用。miR47~92一方面能控制Rora等不利于ThH 用于Treg细胞而不影响效应T细胞功能,为肿瘤免分化的基因的表达,另一方面促进ICOS及PI(3)K 疫治疗提供了新的线索。 信号介导T细胞向B细胞淋巴滤泡迁移,进而促进 异常的组蛋白表观遗传修饰与一些重大人类疾TFH分化及T细胞依赖的抗体生成,促进机体控病 病如类风湿性关节炎、多发性硬化症和肿瘤等的发毒感染免疫应答 病密切相关,并逐渐成为疾病诊断治疗的新型标识 和靶点。第二军医大学免疫学研究所曹雪涛课题组8感染型疾病、自身免疫性疾病及肿瘤的发 通过小RNA干扰普筛发现,Ashl 种高度保 病机制及干预策略 守的参与多种基因转录活化的H3K4甲基化转移 免疫学的基础理论研究及其与药物化学、结构 酶,可以负向调控巨噬细胞中TLR配体所诱导的炎生物学、信息生物学等多学科的广泛融合为免疫相 性细胞因子Ⅱ4和TNF的产生。Ah可以保护小关疾病的发病机制研究及疾病预防、诊断及治疗的 鼠抵抗LPS诱导的内毒素休克和E.coi感染并控新型手段的研发提供了重要的思路。 制自身免疫性疾病的发生发展。机制研究发现, 2013年2月,中国华东地区陆续出现系列流感 TLR配体刺激可以诱导Ah1l在 Tnfaip3而非Ⅱb样病例,3月31日,国家卫生与计划生育委员会通 或T的启动子区富集并增强该启动子区的H3K4报确认感染病原为新型H7N9亚型禽流感病毒。针 三甲基化水平,促进A20的表达,从而降低TRAF6对这一突发公共卫生事件,国内外学者对于H7N9 和NEMO上K63位的泛素化水平,抑制下游MAFK病毒的结构、演化、致病及传播特点迅速开展研究。 和NFB信号通路,及随后的Ⅱ4的表达,负向调中科院高福研究组聊在《iene》杂志上报道人感 控天然免疫应答。Ahl的负向调控作用依赖其染H7N病毒来源的血凝素针对禽类受体类似物及 Hk4三甲基转移酶活性圆。这一研究将表观遗传人类受体类似物的结合特点及结构基础。浙江大学 修饰、天然免疫应答和自身免疫疾病发生发展三者李兰娟课题组圆对H7N9人感染病例的临床表现 紧密联系,为免疫应答和免疫疾病的机制探索提供进行了报道,同时对病毒基因组进行了深入分析,相 了新的研究思路,为人类自身免疫疾病的诊断治疗关论文发表于《 The lancet》杂志上。此外《The 提供了Ah这一潜在的新型靶点。相关研究论文 Lancet)》和巛 Nature》分别报道了中科院高福研究组 发表在 mmunity》期刊上 以及汕头大学医学院和香港大学管轶、朱华晨研究 7 miRNA参与免疫应答调控 小组明针对H7N9病毒来源及多样性的研究论 文。这些重要的科研成果为建立及时有效的疾病防 mRNA在免疫应答中的广泛的调控功能及其控与救治措施提供了重要信息 内在机制近年来受到广泛关注。近期, Gracias 人类免疫缺陷病毒( Human Immunodeficiency 等圖发现,miR455在效应性CD8T细胞及效应vius,HV)感染引发的获得性免疫缺陷综合征 记忆性CD8T细胞中高表达,而在初始CD8T细(AIDS)严重威胁人类健康。HV通过损伤CD4+T 胞及中央记忆性CD8T细胞中低表达。mR455细胞及表达Cn4的单核巨噬细胞、树突状细胞和神 缺失能增强CD8·T细胞中I型 IFN/STAT/IRF7经胶质细胞攻击免疫系统,导致严重的免疫功能缺 信号,进而抑制CD8T细胞活化及记忆T细胞应陷,引发严重的机会感染、恶性肿瘤及神经系统疾 答,削弱抗病毒效应;而miR455过表达能够促进病。免疫学家不遗余力从免疫应答和调节各个角度 CD8T细胞的抗病毒免疫应答。此研究揭示了和层面研究HIV感染导致AIDS的发病机制以寻求 miR45对干扰素及病原体诱导的CD8T细胞免预防、治疗的可靠手段。 Cubas等近期从艾滋病 疫应答的调控作用。 人体内观察到TFH细胞功能缺陷,生发中心B细胞 滤泡辅助T细胞( Follicular helper t cells,TFH)PD41表达升高,TFH细胞对B细胞功能的支持作 细胞是一群定位于淋巴滤泡并促进生发中心生成及用受损。体外实验表明PD-可抑制TFH细胞增殖 体液免疫应答的T细胞亚群。TFH的分化受IL21和活化,降低ICOS和Ⅱ21表达,而阻断PD4信号 调控,并依赖于转录因子Bcl啪。对于 mirnA在可增强HIV特异性的抗体生成。该研究表明HIV C1994-2014ChinaAcademicJOurnalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net抑制剂处理能增加 Treg 细胞凋亡，减弱 Treg 的外周 生成及其抑制功能，最终促进机体抗肿瘤效应。此 研究不但提示 p300 对 Treg 功能及稳态发挥重要的 调控作用，更显示 p300 小分子抑制剂可以选择性作 用于 Treg 细胞而不影响效应 T 细胞功能，为肿瘤免 疫治疗提供了新的线索。 异常的组蛋白表观遗传修饰与一些重大人类疾 病如类风湿性关节炎、多发性硬化症和肿瘤等的发 病密切相关，并逐渐成为疾病诊断治疗的新型标识 和靶点。第二军医大学免疫学研究所曹雪涛课题组 通过小 ＲNA 干扰普筛发现，Ash1l———一种高度保 守的参与多种基因转录活化的 H3K4 甲基化转移 酶，可以负向调控巨噬细胞中 TLＲ 配体所诱导的炎 性细胞因子 IL-6 和 TNF 的产生。Ash1l 可以保护小 鼠抵抗 LPS 诱导的内毒素休克和 E． coli 感染并控 制自身免疫性疾病的发生发展。机制研究发现， TLＲ 配体刺激可以诱导 Ash1l 在 Tnfaip3 而非 IL6 或 Tnf 的启动子区富集并增强该启动子区的 H3K4 三甲基化水平，促进 A20 的表达，从而降低 TＲAF6 和 NEMO 上 K63 位的泛素化水平，抑制下游 MAPK 和 NF-κB 信号通路，及随后的 IL-6 的表达，负向调 控天然免疫应答。Ash1l 的负向调控作用依赖其 H3K4 三甲基转移酶活性［86］。这一研究将表观遗传 修饰、天然免疫应答和自身免疫疾病发生发展三者 紧密联系，为免疫应答和免疫疾病的机制探索提供 了新的研究思路，为人类自身免疫疾病的诊断治疗 提供了 Ash1l 这一潜在的新型靶点。相关研究论文 发表在《Immunity》期刊上。 7 miＲNA 参与免疫应答调控 miＲNA 在免疫应答中的广泛的调控功能及其 内在 机 制 近 年 来 受 到 广泛关注。近 期，Gracias 等［87］发现，miＲ-155 在效应性 CD8 + T 细胞及效应 记忆性 CD8 + T 细胞中高表达，而在初始 CD8 + T 细 胞及中央记忆性 CD8 + T 细胞中低表达。miＲ-155 缺失能增强 CD8 + T 细胞中 I 型 IFN/STAT1 /IＲF7 信号，进而抑制 CD8 + T 细胞活化及记忆 T 细胞应 答，削弱抗病毒效应; 而 miＲ-155 过表达能够促进 CD8 + T 细胞的抗病毒免疫应答。此研究揭示了 miＲ-155 对干扰素及病原体诱导的 CD8 + T 细胞免 疫应答的调控作用。 滤泡辅助 T 细胞( Follicular helper T cells，TFH) 细胞是一群定位于淋巴滤泡并促进生发中心生成及 体液免疫应答的 T 细胞亚群。TFH 的分化受 IL-21 调控，并 依 赖 于 转 录 因 子 Bcl-6。对 于 miＲNA 在 TFH 分化功能中的作用尚 不明确。Baumjohann 等［88］和 Kang 等［89］近期同时报道 microＲNA 簇 miＲ- 17 ～ 92对 TFH 细胞分化及功能发挥关键性调控作 用。miＲ-17 ～ 92 一方面能控制 Ｒora 等不利于 TFH 分化的基因的表达，另一方面促进 ICOS 及 PI( 3) K 信号介导 T 细胞向 B 细胞淋巴滤泡迁移，进而促进 TFH 分化及 T 细胞依赖的抗体生成，促进机体控病 毒感染免疫应答。 8 感染型疾病、自身免疫性疾病及肿瘤的发 病机制及干预策略 免疫学的基础理论研究及其与药物化学、结构 生物学、信息生物学等多学科的广泛融合为免疫相 关疾病的发病机制研究及疾病预防、诊断及治疗的 新型手段的研发提供了重要的思路。 2013 年 2 月，中国华东地区陆续出现系列流感 样病例，3 月 31 日，国家卫生与计划生育委员会通 报确认感染病原为新型 H7N9 亚型禽流感病毒。针 对这一突发公共卫生事件，国内外学者对于 H7N9 病毒的结构、演化、致病及传播特点迅速开展研究。 中科院高福研究组［90］在《Science》杂志上报道人感 染 H7N9 病毒来源的血凝素针对禽类受体类似物及 人类受体类似物的结合特点及结构基础。浙江大学 李兰娟课题组［91］对 H7N9 人感染病例的临床表现 进行了报道，同时对病毒基因组进行了深入分析，相 关论 文 发 表 于《The Lancet》杂 志 上。此 外，《The Lancet》和《Nature》分别报道了中科院高福研究组 以及汕头大学医学院和香港大学管轶、朱华晨研究 小组［92，93］针对 H7N9 病毒来源及多样性的研究论 文。这些重要的科研成果为建立及时有效的疾病防 控与救治措施提供了重要信息。 人类 免 疫 缺 陷 病 毒 ( Human Immunodeficiency Virus，HIV) 感染引发的获得性免疫缺陷综合征 ( AIDS) 严重威胁人类健康。HIV 通过损伤 CD4 + T 细胞及表达 CD4 的单核巨噬细胞、树突状细胞和神 经胶质细胞攻击免疫系统，导致严重的免疫功能缺 陷，引发严重的机会感染、恶性肿瘤及神经系统疾 病。免疫学家不遗余力从免疫应答和调节各个角度 和层面研究 HIV 感染导致 AIDS 的发病机制以寻求 预防、治疗的可靠手段。Cubas 等［94］近期从艾滋病 人体内观察到 TFH 细胞功能缺陷，生发中心 B 细胞 PD-L1 表达升高，TFH 细胞对 B 细胞功能的支持作 用受损。体外实验表明 PD-1 可抑制 TFH 细胞增殖 和活化，降低 ICOS 和 IL-21 表达，而阻断 PD-1 信号 可增强 HIV 特异性的抗体生成。该研究表明 HIV 刘 娟等 2013 年国内外免疫学研究重要进展 第 1 期 ·9·