中国免疫学杂志2014年第30卷 伤活性受其表面受体调控,而不需要抗原提前致敏。ⅡCl。ICl表达转录因子Tet,在I42剌激后分 近期研究表明NK细胞在接触性过敏( Contact hy-泌IFN-y,能从 RORyt ILC3细胞受Ⅱ42诱导分化 persensitivity,CHS)模型也能表现出免疫记忆功能,生成。ⅢC1大量存在于克罗恩氏病( Crohn’sdis 对提前致敏的抗原表现出快速强烈的免疫应答。然ease,CD)病人的炎性肠道组织中。此研究提示IC 而,尚不明了“记忆性”NK细胞的表型、功能及分化可能在肠道黏膜免疫中发挥重要调控作用。 机制特点。中国科技大学田志刚课题组发现,定 ILC2细胞是一类分泌Th2型细胞因子Ⅱ43及 位于肝窦的CD49aDX5NK细胞具有免疫记忆功I45的ⅢLCs,包括 myocytes和自然辅助细胞等,参 能,介导强烈的半抗原特异性CHS反应。这群肝脏与抗胞外寄生虫感染。 roediger等近期在正常 CD49aDX5NK细胞来源于肝脏造血干细胞(He-小鼠真皮组织中鉴定了一群大量分布且表型独特的 patic hematopoietic progenitor/ stem cells,,HPCs/ⅢC2细胞( Dermal Ilo2cel)。他们发现,这群 HSCs)。此研究揭示了“记忆性”NK细胞的分化及ILC2依赖于Ⅱ生存,组成性表达I13,并在体内 表型特点,及其在CHS反应中的作用。相关研究成与肥大细胞相互作用。I2活化的ⅢC2能通过 果发表在《 The Journal of Clinical Investigation》杂I与表达及招募嗜酸性粒细胞促进皮肤炎症的发 志上。 生。此项研究可能对嗜酸性粒细胞参与的皮肤炎症 NK细胞功能紊乱参与了多种炎症性疾病及自及寄生虫感染等相关疾病提供潜在的药物靶点 身免疫性疾病的病理过程。关于NK细胞功能负向 调控机制的研究对于深入了解机体如何维持N物6免疫调节的表观遗传学机制 胞免疫稳态,并寻找NK细胞过度活化引发的相关 表观遗传学机制在转录水平对众多免疫相关基 疾病的潜在治疗靶点具有重要意义。 Rhbdd3因的表达发挥了关键的调节作用,广泛参与并调节 ( Rhomboid domain- ontaining protein3)分子属于一天然免疫应答及适应性免疫应答。近期,Qao等 类含有 rhomboid结构域的蛋白家族,关于该家族成从表观遗传学角度解释了IFN促进巨噬细胞表达 员在免疫应答中的作用尚未见报道。第二军医大学炎性细胞因子的内在机制。他们发现,IFN能促 免疫学研究所曹雪涛课题组近来报道,Rhbd3进TNF、I6及Ⅱ12b的启动子及增强子结合转录因 分子是一个全新的NK细胞活化过程的负向调控蛋子 STATI、IRF4及发生组蛋白乙酰化修饰,增强染 白。其利用 Rhbddi3基因敲除小鼠证实, Rhbdd3分色质可接近性,促进TLR触发的炎性细胞因子分 子受TLR3刺激上调,进而反馈性下调NK细胞中泌。此研究揭示了IFN触发的表观遗传学改变及 DAP12蛋白表达并抑制其下游MAPK通路活化,从染色质重塑与TLR信号之间的相互协同机制。此 而抑制TR3信号作用下DC或 Kupffer巨噬细胞介外, Do-Umehara等发现,TR信号刺激后,转录 导的NK细胞活化。此外, Rhbdd3分子通过抑制因子Mizl发生Serl78位磷酸化,招募组蛋白去乙 NK细胞在肝脏的募集及与肝脏 Kupffer细胞的相互酰化酶HDAC1,进而抑制C/EBP4转录表达,最终 作用从而显著控制TR3触发的急性肝脏损伤的发控制LPS触发的天然兔疫应答及内毒素诱导的免 生发展。本研究发现了Rhd3分子对NK细胞活疫损伤。 化的负向调控功能并阐明了其分子机制,揭示了机 组蛋白乙酰化修饰是机体调控染色质结构以控 体在天然免疫应答过程中如何实现免疫自稳的新型制基因表达的重要机制。对于入侵病原体对宿主染 调控机制,为NK细胞相关的急性炎症损伤的控制色质的调控作用及其对病原体感染的影响了解并不 提供了可能的靶点。该研究成果发表在巛 Proceed-深入。 Eskandarian等发现,单核细胞增生李斯特 ings of the National academy of Sciences USA》期氏菌感染能够诱导宿主去乙酰化酶 sirtuin2 刊上 (SIRT2)转移至核内,与一系列基因转录起始位点 5C分化及功能调控 结合,促进H3K18位去乙酰化,帮助细菌感染。此 研究表明,SIRT2介导的H3K18去乙酰化是细菌感 固有淋巴细胞( Innate lymphoid cells,uCs)是一染调控宿主基因表达以有利于细菌感染的一种重要 群分泌Th2、Th7及Th22样细胞因子的固有免疫调节机制。p300是一种组蛋白乙酰化转移酶(His 细胞。ⅡC大量存在黏膜组织中,在组织重塑、损伤 tone acetyltransferases,HATs),能提高染色质可接近 修复及肠道免疫等过程中发挥重要作用。 Bernina性并活化基因转录。Iiu等发现,条件性剔除 等圆近期鉴定了一群新型ⅡC细胞,将之命名为Foxp3Treg中的p300或应用p300的小分子药物 C1994-2014ChinaAcademicJOurnalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net伤活性受其表面受体调控，而不需要抗原提前致敏。 近期研究表明 NK 细胞在接触性过敏( Contact hy￾persensitivity，CHS) 模型也能表现出免疫记忆功能， 对提前致敏的抗原表现出快速强烈的免疫应答。然 而，尚不明了“记忆性”NK 细胞的表型、功能及分化 机制特点。中国科技大学田志刚课题组［78］发现，定 位于肝窦的 CD49a + DX5– NK 细胞具有免疫记忆功 能，介导强烈的半抗原特异性 CHS 反应。这群肝脏 CD49a + DX5 － NK 细胞来源于肝脏造血干细胞( He￾patic hematopoietic progenitor/stem cells，HPCs/ HSCs) 。此研究揭示了“记忆性”NK 细胞的分化及 表型特点，及其在 CHS 反应中的作用。相关研究成 果发 表 在《The Journal of Clinical Investigation》杂 志上。 NK 细胞功能紊乱参与了多种炎症性疾病及自 身免疫性疾病的病理过程。关于 NK 细胞功能负向 调控机制的研究对于深入了解机体如何维持 NK 细 胞免疫稳态，并寻找 NK 细胞过度活化引发的相关 疾病 的 潜 在 治 疗 靶 点 具 有 重 要 意 义。Ｒhbdd3 ( Ｒhomboid domain-containing protein 3) 分子属于一 类含有 Ｒhomboid 结构域的蛋白家族，关于该家族成 员在免疫应答中的作用尚未见报道。第二军医大学 免疫学研究所曹雪涛课题组［79］近来报道，Ｒhbdd3 分子是一个全新的 NK 细胞活化过程的负向调控蛋 白。其利用 Ｒhbdd3 基因敲除小鼠证实，Ｒhbdd3 分 子受 TLＲ3 刺激上调，进而反馈性下调 NK 细胞中 DAP12 蛋白表达并抑制其下游 MAPK 通路活化，从 而抑制 TLＲ3 信号作用下 DC 或 Kupffer 巨噬细胞介 导的 NK 细胞活化。此外，Ｒhbdd3 分子通过抑制 NK 细胞在肝脏的募集及与肝脏 Kupffer 细胞的相互 作用从而显著控制 TLＲ3 触发的急性肝脏损伤的发 生发展。本研究发现了 Ｒhbdd3 分子对 NK 细胞活 化的负向调控功能并阐明了其分子机制，揭示了机 体在天然免疫应答过程中如何实现免疫自稳的新型 调控机制，为 NK 细胞相关的急性炎症损伤的控制 提供了可能的靶点。该研究成果发表在《Proceed￾ings of the National Academy of Sciences USA》期 刊上。 5 ILC 分化及功能调控 固有淋巴细胞( Innate lymphoid cells，ILCs) 是一 群分泌 Th2、Th17 及 Th22 样细胞因子的固有免疫 细胞。ILC 大量存在黏膜组织中，在组织重塑、损伤 修复及肠道免疫等过程中发挥重要作用。Bernink 等［80］近期鉴定了一群新型 ILC 细胞，将之命名为 ILC1。ILC1 表达转录因子 T-bet，在 IL-12 刺激后分 泌 IFN-γ，能从 ＲOＲγt + ILC3 细胞受 IL-12 诱导分化 生成。ILC1 大量存在于克罗恩氏病( Crohn’s dis￾ease，CD) 病人的炎性肠道组织中。此研究提示 ILC 可能在肠道黏膜免疫中发挥重要调控作用。 ILC2 细胞是一类分泌 Th2 型细胞因子 IL-13 及 IL-15 的 ILCs，包括 nuocytes 和自然辅助细胞等，参 与抗胞外寄生虫感染。Ｒoediger 等［81］近期在正常 小鼠真皮组织中鉴定了一群大量分布且表型独特的 dILC2 细胞( Dermal ILC2 cells) 。他 们 发 现，这 群 ILC2 依赖于 IL-7 生存，组成性表达 IL-13，并在体内 与肥大细胞相互作用。IL-2 活化的 dILC2 能通过 IL-5 表达及招募嗜酸性粒细胞促进皮肤炎症的发 生。此项研究可能对嗜酸性粒细胞参与的皮肤炎症 及寄生虫感染等相关疾病提供潜在的药物靶点。 6 免疫调节的表观遗传学机制 表观遗传学机制在转录水平对众多免疫相关基 因的表达发挥了关键的调节作用，广泛参与并调节 天然免疫应答及适应性免疫应答。近期，Qiao 等［82］ 从表观遗传学角度解释了 IFN-γ 促进巨噬细胞表达 炎性细胞因子的内在机制。他们发现，IFN-γ 能促 进 TNF、IL6 及 IL12b 的启动子及增强子结合转录因 子 STAT1、IＲF-1 及发生组蛋白乙酰化修饰，增强染 色质可接近性，促进 TLＲ 触发的炎性细胞因子分 泌。此研究揭示了 IFN-γ 触发的表观遗传学改变及 染色质重塑与 TLＲ 信号之间的相互协同机制。此 外，Do-Umehara 等［83］发现，TLＲ 信号刺激后，转录 因子 Miz1 发生 Ser178 位磷酸化，招募组蛋白去乙 酰化酶 HDAC1，进而抑制 C /EBP-δ 转录表达，最终 控制 LPS 触发的天然免疫应答及内毒素诱导的免 疫损伤。 组蛋白乙酰化修饰是机体调控染色质结构以控 制基因表达的重要机制。对于入侵病原体对宿主染 色质的调控作用及其对病原体感染的影响了解并不 深入。Eskandarian 等［84］发现，单核细胞增生李斯特 氏菌 感 染 能 够 诱 导 宿主去乙酰化酶 sirtuin 2 ( SIＲT2) 转移至核内，与一系列基因转录起始位点 结合，促进 H3K18 位去乙酰化，帮助细菌感染。此 研究表明，SIＲT2 介导的 H3K18 去乙酰化是细菌感 染调控宿主基因表达以有利于细菌感染的一种重要 调节机制。p300 是一种组蛋白乙酰化转移酶( His￾tone acetyltransferases，HATs) ，能提高染色质可接近 性并活化基因 转 录。Liu 等［85］ 发 现，条 件 性 剔 除 Foxp3 + Treg 中的 p300 或应用 p300 的小分子药物 ·8· 中国免疫学杂志 2014 年第 30 卷