刘娟等2013年国内外免疫学研究重要进展第1期 rophilin BTN3A能结合宿主及病原体来源的磷酸存活障碍,GC生成及抗体亲和力成熟过程受阻,然 化抗原,刺激人类Vy9V82TCR,促进Vy9V82T细而TFH分化和功能及其他T辅助细胞功能不受影 胞活化。此项研究展示了一种全新的y6T细胞识响,Bc6对炎症反应的抑制作用亦不受影响。因 别抗原和活化的方式的 此,Bcl4在不同的谱系细胞中依赖不同的生化机制 除了Th7细胞,y6T细胞也能分泌Ⅱ17而参发挥作用。Ying等报道,MEF2B直接活化GO 与多种感染性疾病及自身免疫性疾病的发生发展。中B细胞的Bc表达,并促进弥漫大B细胞淋巴 然而对y6T17细胞的分化及功能特点的了解尚不瘤( Diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)的增殖, 深入。Gay等最近报道了一种自发产生Sox13提示MEF2B可能成为 DLBCL的潜在干预靶点。 突变的CD45.1C57BL/6小鼠品系,此小鼠品系表 近期研究还从细胞骨架结构、自噬等多个角度 现出Vγ4y6T7细胞缺失,且对牛皮癣样皮肤改深入探索了B细胞活化的调控机制。 Castello等的 变抵抗。此研究提示Sox13是y6T17细胞分化的关发现,细胞骨架相关适配蛋白Nck与BCR直接结 键性转录因子,并提示了Sox13依赖的y6T17细胞合,招募BCAP至BCR部位,调控PI(3)K-kt通 在牛皮癣相关炎症反应中的潜在作用 路,促进B细胞存活和增殖活化。此外, Pengo 3B细胞分化发育及功能活化 等利用自噬相关蛋白Atg5编码基因的B细胞条 件性敲除小鼠发现,Atg5对浆细胞分化及B细胞中 B细胞在骨髓分化发育,经历pro书细胞、pre书 Blimp表达及抗体分泌发挥关键作用。这提示自 细胞、未成熟B细胞和成熟B细胞等阶段发育成噬对浆细胞生成及体液免疫发挥重要的调控作用。 熟,进入外周免疫器官。转录因子E2A、EBF1和有意思的是, Bermejo报道在 Trypanosoma cruzi感 Fool对B细胞谱系分化发挥调控作用。为了深入染后,B细胞能快速产生IL47,这一过程不依赖于 探索EBFⅠ对B细胞分化的调控机制, Nechanitzky转录因子RORγ和Ahr,而依赖于Btk激酶,此项研 等将定向pro书细胞转移至Rag2m2rg小究提示I47B细胞可能是机体天然免疫系统抵 鼠中并条件性敲除Eh1基因,他们发现,这些细胞抗病原体侵袭的重要环节。 上调转录因子Id2和TCF4表达,分化成为发生 VDJ基因重排的固有淋巴细胞( Innate lymphoid 4NK细胞活化及功能调控 cel,LCs)和T细胞。因此EBF1能通过抑制特定 细胞通过分泌炎性细胞因子及细胞毒性物 谱系分化转录因子表达进而促进及维持B细胞定质,或直接杀伤转化的肿瘤或病毒感染细胞,发挥抗 向分化。此外, Vuong等发现了活化诱导胞嘧啶肿瘤和感染的功能。NK细胞功能活化受其表面激 核苷脱氨酶( Activation- nduced cytidine deaminase,活性受体和抑制性受体的功能平衡精密调控。近期 AID)磷酸化启动免疫球蛋白类别转换重组(Clas-的研究对NK表面受体激活和效应机制进行了深入 switch recombination,CSR)的关键调控机制。他们探索。Bery等的发现,NK细胞活化型受体Iy4H 发现DNA断裂能诱导AID磷酸化及AID与核酸内通过其螺旋杆状结构与小鼠巨细胞病毒成分ml57 切酶APE1的相互作用,而AID磷酸化进一步放大结合,介导NK细胞对小鼠巨细胞病毒的抵抗。 DNA断裂。因此,DNA断裂以正反馈的方式调控抗m157能与Ly49家族的激活性和抑制性受体的aro 体类别转换,促进体液免疫应答。 matic peg motif基序结合,启动下游信号。此外,Ra 成熟B细胞在外周通过B细胞抗原受体( B jasekaran揭示了一种机体促进炎性细胞因子分泌而 cell antigen receptor,BCR)特异性识别和结合抗原,避免过度的细胞毒性和炎症损伤的机制。NK细胞 启动BCR交联继而激活下游的信号转导过程。活受肿瘤细胞表面表达的H60或CD137L配体激活, 化B细胞在淋巴滤泡增殖形成生发中心( Germinal通过Lck、Fyn和PI(3)K及PC-2途径引起细胞 center,GC),发生抗原受体修正、体细胞高频突变、因子分泌及细胞杀伤。然而,Fyn和适配蛋白ADAP 抗原亲和力成熟及类别转换,最终分化为浆细胞及复合体能通过 Carnal-书cl40MAP3K7通路选择性 记忆性B细胞,发挥体液免疫效应。转录因子Bcl4调节NK细胞的细胞因子分泌,而不影响NK细胞 通过作用于B细胞及T细胞促进GC生成,并对巨的细胞杀伤活性⑦。此项研究为选择性靶向NK 噬细胞功能发挥调控作用。然而Bcl6在不同细胞细胞引发的炎症反应而不削弱NK细胞的杀伤活性 中发挥效应的机制差别尚不清楚。 Huang等发提供了线索。 现,Bc的BTB结构域功能突变后,B细胞增殖和 NK细胞是天然免疫系统的重要组成部分,杀 C1994-2014ChinaAcademicJOurnalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.netrophilin BTN3A1 能结合宿主及病原体来源的磷酸 化抗原，刺激人类 Vγ9Vδ2 TCＲ，促进 Vγ9Vδ2 T 细 胞活化。此项研究展示了一种全新的 γδ T 细胞识 别抗原和活化的方式［67］。 除了 Th17 细胞，γδ T 细胞也能分泌 IL-17 而参 与多种感染性疾病及自身免疫性疾病的发生发展。 然而对 γδ T17 细胞的分化及功能特点的了解尚不 深入。Gray 等［68］最近报道了一种自发产生 Sox13 突变的 CD45． 1 + C57BL /6 小鼠品系，此小鼠品系表 现出 Vγ4 + γδT17 细胞缺失，且对牛皮癣样皮肤改 变抵抗。此研究提示 Sox13 是 γδT17 细胞分化的关 键性转录因子，并提示了 Sox13 依赖的 γδT17 细胞 在牛皮癣相关炎症反应中的潜在作用。 3 B 细胞分化发育及功能活化 B 细胞在骨髓分化发育，经历 pro-B 细胞、pre-B 细胞、未成熟 B 细胞和成熟 B 细胞等阶段发育成 熟，进入外周免疫器官。转录因子 E2A、EBF1 和 Foxo1 对 B 细胞谱系分化发挥调控作用。为了深入 探索 EBF1 对 B 细胞分化的调控机制，Nechanitzky 等［69］将定向 pro-B 细胞转移至 Ｒag2 － / － Il2rg － / － 小 鼠中并条件性敲除 Ebf1 基因，他们发现，这些细胞 上调转录因子 Id2 和 TCF-1 表达，分化成为发 生 VDJ 基因重排的固有淋巴细胞 ( Innate lymphoid cells，ILCs) 和 T 细胞。因此 EBF1 能通过抑制特定 谱系分化转录因子表达进而促进及维持 B 细胞定 向分化。此外，Vuong 等［70］发现了活化诱导胞嘧啶 核苷脱氨酶( Activation-induced cytidine deaminase， AID) 磷酸化启动免疫球蛋白类别转换重组( Class￾switch recombination，CSＲ) 的关键调控机制。他们 发现 DNA 断裂能诱导 AID 磷酸化及 AID 与核酸内 切酶 APE1 的相互作用，而 AID 磷酸化进一步放大 DNA 断裂。因此，DNA 断裂以正反馈的方式调控抗 体类别转换，促进体液免疫应答。 成熟 B 细胞在外周通过 B 细胞抗原受体( B cell antigen receptor，BCＲ) 特异性识别和结合抗原， 启动 BCＲ 交联继而激活下游的信号转导过程。活 化 B 细胞在淋巴滤泡增殖形成生发中心( Germinal center，GC) ，发生抗原受体修正、体细胞高频突变、 抗原亲和力成熟及类别转换，最终分化为浆细胞及 记忆性 B 细胞，发挥体液免疫效应。转录因子 Bcl-6 通过作用于 B 细胞及 T 细胞促进 GC 生成，并对巨 噬细胞功能发挥调控作用。然而 Bcl-6 在不同细胞 中发挥效应的机制差别尚不清楚。Huang 等［71］发 现，Bcl-6 的 BTB 结构域功能突变后，B 细胞增殖和 存活障碍，GC 生成及抗体亲和力成熟过程受阻，然 而 TFH 分化和功能及其他 T 辅助细胞功能不受影 响，Bcl-6 对炎症反应的抑制作用亦不受影响。因 此，Bcl-6 在不同的谱系细胞中依赖不同的生化机制 发挥作用。Ying 等［72］ 报道，MEF2B 直接活化 GC 中 B 细胞的 Bcl-6 表达，并促进弥漫大 B 细胞淋巴 瘤( Diffuse large B cell lymphoma，DLBCL) 的增殖， 提示 MEF2B 可能成为 DLBCL 的潜在干预靶点。 近期研究还从细胞骨架结构、自噬等多个角度 深入探索了 B 细胞活化的调控机制。Castello 等［73］ 发现，细胞骨架相关适配蛋白 Nck 与 BCＲ 直接结 合，招募 BCAP 至 BCＲ 部位，调控 PI( 3) K-Akt 通 路，促 进 B 细胞存活和增殖活化。此 外，Pengo 等［74］利用自噬相关蛋白 Atg5 编码基因的 B 细胞条 件性敲除小鼠发现，Atg5 对浆细胞分化及 B 细胞中 Blimp-1 表达及抗体分泌发挥关键作用。这提示自 噬对浆细胞生成及体液免疫发挥重要的调控作用。 有意思的是，Bermejo ［75］报道在 Trypanosoma cruzi 感 染后，B 细胞能快速产生 IL-17，这一过程不依赖于 转录因子 ＲOＲγt 和 Ahr，而依赖于 Btk 激酶，此项研 究提示 IL-17 + B 细胞可能是机体天然免疫系统抵 抗病原体侵袭的重要环节。 4 NK 细胞活化及功能调控 NK 细胞通过分泌炎性细胞因子及细胞毒性物 质，或直接杀伤转化的肿瘤或病毒感染细胞，发挥抗 肿瘤和感染的功能。NK 细胞功能活化受其表面激 活性受体和抑制性受体的功能平衡精密调控。近期 的研究对 NK 表面受体激活和效应机制进行了深入 探索。Berry 等［76］发现，NK 细胞活化型受体 Ly49H 通过其螺旋杆状结构与小鼠巨细胞病毒成分 m157 结合，介 导 NK 细胞对小鼠巨细胞病毒的抵抗。 m157 能与 Ly49 家族的激活性和抑制性受体的 aro￾matic peg motif 基序结合，启动下游信号。此外，Ｒa￾jasekaran 揭示了一种机体促进炎性细胞因子分泌而 避免过度的细胞毒性和炎症损伤的机制。NK 细胞 受肿瘤细胞表面表达的 H60 或 CD137L 配体激活， 通过 Lck、Fyn 和 PI( 3) K 及 PLC-γ2 途径引起细胞 因子分泌及细胞杀伤。然而，Fyn 和适配蛋白 ADAP 复合体能通过 Carma1-Bcl-10-MAP3K7 通路选择性 调节 NK 细胞的细胞因子分泌，而不影响 NK 细胞 的细胞杀伤活性［77］。此项研究为选择性靶向 NK 细胞引发的炎症反应而不削弱 NK 细胞的杀伤活性 提供了线索。 NK 细胞是天然免疫系统的重要组成部分，杀 刘 娟等 2013 年国内外免疫学研究重要进展 第 1 期 ·7·