中国免疫学杂志2014年第30卷 为EAE及MS治疗提供了潜在的研究靶点。相此研究对T细胞功能调控提出了新的机制,对自身 关硏究成果发表在《 Proceedings of the National A-免疫性疾病发病机制和干预策略研究提供了新的 cademy of Sciences USA》期刊上。 视角 2.4Treg细胞发生及存活机制调节性T细胞2.5代谢通路对T细胞活化的调控淋巴细胞活 ( Regulatory T cells,Treg)根据分化来源不同,可分化过程伴随胞内代谢分子的快速变化。免疫细胞如 为天然发生Treg( Natural treg,nreg)及外周诱导何调控胞内的代谢通路、影响炎症部位的代谢活性 Treg( Induced treg, iTreg)。Teg细胞在抑制效应T以及代谢信号如何影响免疫细胞活化是目前免疫学 细胞功能维持免疫耐受、控制自身免疫学疾病及肿研究的又一热点。 Sinclair近期的报道显示,抗原 瘤等免疫相关疾病发生中发挥重要作用。已有的大刺激及TCR信号活化后,T细胞上调其胞内氨基酸 量研究解释了Treg细胞的分化发育、活化效应及存转运蛋白Sl7a5,介导T细胞摄取大型中性氨基酸 活维持的基本特点和机制。近期的报道从全新的角( Large neutral amino acids, LNAAs),继而通过 度深入阐述了Treg分化及活化的调控机制。 Sekiya mTORC1活化和cMyc的表达促进T细胞扩增及分 等人报道,TCR信号能够上调胸腺细胞Nr4a受体表化。 Kidani等圓则阐述了活化CD8T细胞的代谢 达,进而对Treg发生发挥关键作用。Nr4a受体激活特点。他们发现固醇调节元件结合蛋白( Sterol reg. 能直接促进Foxp3基因启动子区域,促进胸腺 nTreg ulatory element-binding proteins, SREBPs)能够促进 生成,避免自身免疫病的发生。 Strainic等发CD8+T细胞增殖过程中的脂质合成,从而对CD8 现,当补体受体C3aR和C5aR的信号缺失时,Cn4T细胞克隆增殖活化发挥关键作用。 Gubser等 T细胞中PKA活化和TGF书1信号增强, iTreg生成则研究了效应记忆性CD8T细胞[ flector memory 增加且抑制功能增强,从而控制自身免疫性疾病的(EM)CD8 t cells]的代谢通路特点。他们发现, 发生。 Liang等报道淋巴细胞特异性表达蛋白EMCD8T细胞在TCR及共刺激信号或同源抗原 Rlpr对Treg发生发挥关键作用。llpr促进CD28刺激后迅速经Ak和 m TORC2途径活化甘油醛3 与蛋白激酶C4和 Carnal相互作用,维持CD28共磷酸脱氢酶( Glyceraldehyde-3 phosphate dehydrogen 刺激信号转导。 Pierson等圓报道,抗凋亡基因Bcl-ase, GAPDH),引起糖酵解增加,诱发快速大量的 xL和Bcl对Treg存活并不重要,而Md4对 Treg IFN分泌。随着感染或疾病的进展,CD8T细胞 存活则至关重要。Mcl4缺失引发致死的自身免疫的细胞毒性功能会逐渐减弱,否则会导致不必要的 性疾病。此外, Rovchoudhu等报道,转录因子免疫损伤。 Doedens等的的研究对这一现象的内在 BACH抑制效应T细胞分化相关基因,促进Treg机制提出了解释。他们发现,肿瘤抑制基因von 稳定生成,从而抑制致死性炎症反应的发生。因此, Hippel-indau(VHL)通过抑制缺氧诱导因子(H BACH2是维持CD4T细胞分化过程中的重要调节 poxIa- nducible factors,HFs)表达,进而控制细胞毒 蛋白,维持免疫活化及耐受的平衡。国内方面,中科性T细胞( Cytotoxic T Lymphocyte,CTL)中关键性转 院上海生科院李斌研究组与美国约翰霍普金斯大学录因子及效应分子的表达,抑制慢性感染中CTL介 潘帆课题组合作发现,炎性细胞因子或LPS刺激可导的免疫病理损伤。 诱导E3泛素连接酶Subl活化,进而促进Foxp3发2.6y6T细胞活化及功能调控y6T细胞是一类 生K48位泛素化而降解,从而抑制Treg的炎症抑制主要分布于表皮和粘膜上皮的T细胞,这类细胞不 功能。相关研究成果发表于mmni》杂志上圆。能识别抗原肽-MHC分子复合物,但能对CDld提呈 这些发现对深入了解Treg分化及发生机制提供了的抗原产生应答,是机体非特异性免疫防御的重要 全新的视角,有助于研究自身免疫性疾病、炎症性疾组成部分。近期的研究对于y8T细胞的活化方式 病、肿瘤等的发病机制并寻找潜在的治疗靶点。 及功能特点有了新的补充。 Uldrich等的近期揭示 有意思的是, Bandala-Sanchez等人鉴定了一群了γ6TCR结合脂类提呈抗原的分子机制。他们鉴 新型具有免疫抑制功能的T细胞,即抗原活化的定了一群能结合CDld及脂类抗原a-aler的人类 CD52"cnAT细胞。这群细胞不同于CD4CD25’V1γ6T细胞,并发现生殖系基因编码的CDR18 Foxp3Treg细胞,通过分泌可溶性CD52结合抑制环负责调控CDld限制性,而CDR3γ环则决定了抗 性受体 Siglec-0,减弱Ik和Zap70磷酸化,进而抑原识别的特异性。此外, Vavassori等人发现,人类 制T细胞活化。CD52CD4T细胞的免疫抑制效Vy9V82T细胞以MHC及CD非依赖的方式识别 应在人类I型糖尿病和NOD小鼠中得到证实。磷酸化的异戊烯基代谢物。一种新型蛋白buty C1994-2014ChinaAcademicJOurnalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net为 EAE 及 MS 治疗提供了潜在的研究靶点［54］。相 关研究成果发表在《Proceedings of the National A￾cademy of Sciences USA》期刊上。 2． 4 Treg 细胞发生及存活机制 调节性 T 细胞 ( Ｒegulatory T cells，Treg) 根据分化来源不同，可分 为天然发生 Treg ( Natural Treg，nTreg) 及外周诱导 Treg( Induced Treg，iTreg) 。Treg 细胞在抑制效应 T 细胞功能、维持免疫耐受、控制自身免疫学疾病及肿 瘤等免疫相关疾病发生中发挥重要作用。已有的大 量研究解释了 Treg 细胞的分化发育、活化效应及存 活维持的基本特点和机制。近期的报道从全新的角 度深入阐述了 Treg 分化及活化的调控机制。Sekiya 等人报道，TCＲ 信号能够上调胸腺细胞 Nr4a 受体表 达，进而对 Treg 发生发挥关键作用。Nr4a 受体激活 能直接促进 Foxp3 基因启动子区域，促进胸腺 nTreg 生成，避免自身免疫病的发生［55］。Strainic 等［56］发 现，当补体受体 C3aＲ 和 C5aＲ 的信号缺失时，CD4 + T 细胞中 PKA 活化和 TGF-β1 信号增强，iTreg 生成 增加且抑制功能增强，从而控制自身免疫性疾病的 发生。Liang 等［57］ 报道淋巴细胞特异性表达蛋白 Ｒltpr 对 Treg 发生发挥关键作用。Ｒltpr 促进 CD28 与蛋白激酶 C-θ 和 Carma1 相互作用，维持 CD28 共 刺激信号转导。Pierson 等［58］报道，抗凋亡基因 Bcl￾xL 和 Bcl-2 对 Treg 存活并不重要，而 Mcl-1 对 Treg 存活则至关重要。Mcl-1 缺失引发致死的自身免疫 性疾病。此外，Ｒoychoudhuri 等［59］ 报道，转录因子 BACH2 抑制效应 T 细胞分化相关基因，促进 Treg 稳定生成，从而抑制致死性炎症反应的发生。因此， BACH2 是维持 CD4 + T 细胞分化过程中的重要调节 蛋白，维持免疫活化及耐受的平衡。国内方面，中科 院上海生科院李斌研究组与美国约翰霍普金斯大学 潘帆课题组合作发现，炎性细胞因子或 LPS 刺激可 诱导 E3 泛素连接酶 Stub1 活化，进而促进 Foxp3 发 生 K48 位泛素化而降解，从而抑制 Treg 的炎症抑制 功能。相关研究成果发表于《Immunity》杂志上［60］。 这些发现对深入了解 Treg 分化及发生机制提供了 全新的视角，有助于研究自身免疫性疾病、炎症性疾 病、肿瘤等的发病机制并寻找潜在的治疗靶点。 有意思的是，Bandala-Sanchez 等人鉴定了一群 新型具有免疫抑制功能的 T 细胞，即抗原活化的 CD52hi CD4 + T 细胞。这群细胞不同于 CD4 + CD25 + Foxp3 + Treg 细胞，通过分泌可溶性 CD52 结合抑制 性受体 Siglec-10，减弱 Lck 和 Zap70 磷酸化，进而抑 制 T 细胞活化。CD52hi CD4 + T 细胞的免疫抑制效 应在人类 I 型糖尿病和 NOD 小鼠中得到证实［61］。 此研究对 T 细胞功能调控提出了新的机制，对自身 免疫性疾病发病机制和干预策略研究提供了新的 视角。 2． 5 代谢通路对 T 细胞活化的调控 淋巴细胞活 化过程伴随胞内代谢分子的快速变化。免疫细胞如 何调控胞内的代谢通路、影响炎症部位的代谢活性 以及代谢信号如何影响免疫细胞活化是目前免疫学 研究的又一热点。Sinclair ［62］近期的报道显示，抗原 刺激及 TCＲ 信号活化后，T 细胞上调其胞内氨基酸 转运蛋白 Slc7a5，介导 T 细胞摄取大型中性氨基酸 ( Large neutral amino acids，LNAAs) ，继 而 通 过 mTOＲC1 活化和 c-Myc 的表达促进 T 细胞扩增及分 化。Kidani 等［63］则阐述了活化 CD8 + T 细胞的代谢 特点。他们发现固醇调节元件结合蛋白( Sterol reg￾ulatory element-binding proteins，SＲEBPs) 能够促进 CD8 + T 细胞增殖过程中的脂质合成，从而对 CD8 + T 细胞克隆增殖活化发挥关键作用。Gubser 等［64］ 则研究了效应记忆性 CD8 + T 细胞［Effector memory ( EM) CD8 + T cells］的代谢通路特点。他们发现， EM CD8 + T 细胞在 TCＲ 及共刺激信号或同源抗原 刺激后迅速经 Akt 和 mTOＲC2 途径活化甘油醛-3- 磷酸脱氢酶( Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogen￾ase，GAPDH) ，引起糖酵解增加，诱发快速大量的 IFN-γ 分泌。随着感染或疾病的进展，CD8 + T 细胞 的细胞毒性功能会逐渐减弱，否则会导致不必要的 免疫损伤。Doedens 等［65］的研究对这一现象的内在 机制提 出 了 解 释。他 们 发 现，肿 瘤 抑 制 基 因 von Hippel-Lindau( VHL) 通过抑制缺氧诱导因子( Hy￾poxia-inducible factors，HIFs) 表达，进而控制细胞毒 性 T 细胞( Cytotoxic T Lymphocyte，CTL) 中关键性转 录因子及效应分子的表达，抑制慢性感染中 CTL 介 导的免疫病理损伤。 2． 6 γδ T 细胞活化及功能调控 γδ T 细胞是一类 主要分布于表皮和粘膜上皮的 T 细胞，这类细胞不 能识别抗原肽-MHC 分子复合物，但能对 CD1d 提呈 的抗原产生应答，是机体非特异性免疫防御的重要 组成部分。近期的研究对于 γδ T 细胞的活化方式 及功能特点有了新的补充。Uldrich 等［66］近期揭示 了 γδ TCＲ 结合脂类提呈抗原的分子机制。他们鉴 定了一群能结合 CD1d 及脂类抗原 α-GalCer 的人类 Vδ1 + γδ T 细胞，并发现生殖系基因编码的 CDＲ1δ 环负责调控 CD1d 限制性，而 CDＲ3γ 环则决定了抗 原识别的特异性。此外，Vavassori 等人发现，人类 Vγ9Vδ2 T 细胞以 MHC 及 CD1 非依赖的方式识别 磷酸化的异戊 烯 基 代 谢 物。一 种 新 型 蛋 白 buty- ·6· 中国免疫学杂志 2014 年第 30 卷