刘娟等2013年国内外免疫学研究重要进展第1期 作用 异性转录因子 ThPOK而表达CD8谱系特异性转录 已有研究表明,TCR信号活化后, TCR-CD3复因子,失去向Th7细胞分化及介导肠炎的特性而获 合物与其辅助受体(CD4/CD8)簇化,促进Lck簇化得杀伤性T细胞的特点,这一发生在外周的特殊的 并磷酸化TCR和CD3胞内段,下游磷酸化ZAP0,细胞分化过程依赖TGF书和维甲酸( Retinoic acid, 进而招募并磷酸化适配蛋白LAT,启动T细胞活化RA)。另一个研究小组同时也报道了CD4+T细胞 信号。目前,TCR介导的T细胞活化信号深入的分在外周向CD8T细胞的谱系重定向现象。这两 子机制引起广泛关注。TCR-CD3复合物包含大量篇报道对传统的外周T细胞分化理论提出了挑战 的功能性ITAM基序,而这一现象潜在的分子机制并揭示了肠道微环境通过抑制T细胞向辅助性T 及生理意义并不清楚。Cuy等人近期报道,含少量细胞分化而重定向为CD4CD8a杀伤性T细胞以 功能性IAMs的TCRD3复合体能够介导TCR触维持肠道免疫耐受的潜在机制。 发的细胞因子分泌,而含大量功能性ITAM的TCR CD8T细胞能通过细胞直接接触的方式或分 CD3复合体可以经vavl/ Notch1/clye通路介导泌穿孔素、颗粒酶等细胞毒性颗粒杀伤病原体。 TCR触发的细胞增殖,这说明T细胞分泌细胞因 Schenkel等网近期报道了CD8T细胞的一种全新 子和发生增殖的信号通路有所不同,且受IAM磷的效应模式。他们发现,记忆性CD8T细胞能够 酸化水平调控。Rosy等人发现,组成型激活的Ikk在感染局部直接识别再次相遇的抗原,分泌IFN- 的胞内分布受其构象状态调节。当Ik显示开放、促进局部大量炎性细胞因子分泌,并迅速招募循环 活化型构象时诱导Ik簇化,而关闭、活化型构象时中的记忆性CD8ˉT细胞来到感染局部,这提示,微 则相反。这提示了一种在TCR早期活化过程中生物感染局部的记忆性CD8+T细胞以一种不同于 对信号分子分布的内源性调节机制,有助于我们深循环中记忆性CD8′T细胞的方式快速应对再次相 入了解TCR信号激活及调节的具体机制。此外,遇的抗原,为疫苗设计提供了新的思路。 Largh等人近期发现,囊泡蛋白ⅤAMP7是介导包含2.3Thl7细胞的分化和功能调控Th7细胞是 Lat的囊泡至TCR活化位点的关键蛋白。ⅤAMP7近年来发现的一类重要的促炎型T细胞亚群,在自 能够调控Lat磷酸化以及 TCR-at信号复合体的形身免疫性疾病及炎症性疾病过程中发挥重要作用。 成,最终活化T细胞国 近期的研究发现,Thl7细胞在不同的免疫环境中表 Regnase4(又称为Zc3h2a)分子曾被报道通过现出异质性和可塑性,并深入阐述了Th7分化及发 调控免疫细胞活化抑制自身免疫性疾病的发生。挥功能的特殊机制。Kim等人前期发现,Th7细胞 Regnase-早期被证实能抑制巨噬细胞中TLR触发根据来源不同分为天然发生Th7( Natural Th7 的Ⅱ6和Ⅱ12b的mRNA的3’UTR区,并能在mTh17)和外周诱导Th7( Inducible Th17, TLR刺激下被IKK复合体磷酸化而降解,从而提高iTh17)。深入研究发现,丝苏氨酸激酶Ak及 I6的mRNA水平的。 Uehata等近期利用Re-其下游 mTORCI- IRNT-HIFa信号通路是诱导性 gase+基因的T细胞条件敲除小鼠发现, Regnase1Th7( Inducible th7)发生所必需的,而nTh7细胞 能抑制T细胞效应基因包括cel、Ox40及ⅢL2等发生需要 mORO2信号和Foxo蛋白失活。此研究 RNA的3’UTR区;TCR信号能促进Mltl降解揭示了Akt和mTOR途径在不同Th7亚群分化过 Regnase4从而解除其对T细胞活化的抑制效应。程中的特定作用的。 Hirota等发现在派式淋巴 因此, Regnase-在静息T细胞中能内源性控制T细结中,ThI7细胞能获得滤泡辅助性T细胞( Follie 胞活化而抑制自身免疫性疾病的发生,而在TCR信 lar helper T cell, TFH cell)的表型,从而诱导生发中 号活化后被 Malt1降解而确保有效的TCR信号心B细胞产生IgA,这提示了Thl7细胞在派式淋巴 活化。 结中的可塑性以及在肠道lgA介导的免疫应答中的 2.2CD4·T和CD8T细胞分化和活化肠道重要作用。此外, Garris等圓发现,鞘氨醇1磷酸 CD4′T免疫功能调节对于维持机体对肠道病原菌受体1( Sphingosine 1-phosphate receptor1,SP1)磷 的免疫耐受十分重要,肠道T细胞失衡可能诱导炎酸化缺失能促进Th7细胞分化及EAE的进展,提 症性肠病、肠道肿瘤等多种疾病的发生发展。目前,示了多发性硬化( Multiple sclerosis,MS)的潜在发病 大量研究集中于肠道T细胞的分化及功能特点,及机制。国内方面,中科院上海生科院、上海交通大学 其在肠道免疫稳态及肠道炎症调控中的作用机制。陈赛娟课题组发现,白血病治疗药物毛萼乙素能通 Reis等团发现,肠道CD4T细胞丢失CD4谱系特过抑制Th及Thl7细胞分化,有效抑制EAE进展 C1994-2014ChinaAcademicJOurnalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net作用［40］。 已有研究表明，TCＲ 信号活化后，TCＲ-CD3 复 合物与其辅助受体( CD4 /CD8) 簇化，促进 Lck 簇化 并磷酸化 TCＲ 和 CD3 胞内段，下游磷酸化 ZAP-70， 进而招募并磷酸化适配蛋白 LAT，启动 T 细胞活化 信号。目前，TCＲ 介导的 T 细胞活化信号深入的分 子机制引起广泛关注。TCＲ-CD3 复合物包含大量 的功能性 ITAM 基序，而这一现象潜在的分子机制 及生理意义并不清楚。Guy 等人近期报道，含少量 功能性 ITAMs 的 TCＲ-CD3 复合体能够介导 TCＲ 触 发的细胞因子分泌，而含大量功能性 ITAM 的 TCＲ- CD3 复合体 可 以 经 Vav1 /Notch1 /c-Myc 通 路 介 导 TCＲ 触发的细胞增殖［41］，这说明 T 细胞分泌细胞因 子和发生增殖的信号通路有所不同，且受 ITAM 磷 酸化水平调控。Ｒossy 等人发现，组成型激活的 Lck 的胞内分布受其构象状态调节。当 Lck 显示开放、 活化型构象时诱导 Lck 簇化，而关闭、活化型构象时 则相反［42］。这提示了一种在 TCＲ 早期活化过程中 对信号分子分布的内源性调节机制，有助于我们深 入了解 TCＲ 信号激活及调节的具体机制。此外， Larghi 等人近期发现，囊泡蛋白 VAMP7 是介导包含 Lat 的囊泡至 TCＲ 活化位点的关键蛋白。VAMP7 能够调控 Lat 磷酸化以及 TCＲ-Lat 信号复合体的形 成，最终活化 T 细胞［43］。 Ｒegnase-1( 又称为 Zc3h12a) 分子曾被报道通过 调控免疫细胞活化抑制自身免疫性疾病的发生。 Ｒegnase-1 早期被证实能抑制巨噬细胞中 TLＲ 触发 的 IL6 和 IL12b 的 mＲNA 的 3’UTＲ 区［44］，并能在 TLＲ 刺激下被 IKK 复合体磷酸化而降解，从而提高 IL6 的 mＲNA 水平［45］。Uehata 等［46］ 近期利用 Ｒe￾gnase-1 基因的 T 细胞条件敲除小鼠发现，Ｒegnase-1 能抑制 T 细胞效应基因包括 c-Ｒel、Ox40 及 IL2 等 mＲNA 的 3’UTＲ 区; TCＲ 信号能促进 Malt1 降解 Ｒegnase-1 从而解除其对 T 细胞活化的抑制效应。 因此，Ｒegnase-1 在静息 T 细胞中能内源性控制 T 细 胞活化而抑制自身免疫性疾病的发生，而在 TCＲ 信 号活 化 后 被 Malt1 降解而确保有效的 TCＲ 信 号 活化。 2． 2 CD4 + T 和 CD8 + T 细胞分化和活化 肠道 CD4 + T 免疫功能调节对于维持机体对肠道病原菌 的免疫耐受十分重要，肠道 T 细胞失衡可能诱导炎 症性肠病、肠道肿瘤等多种疾病的发生发展。目前， 大量研究集中于肠道 T 细胞的分化及功能特点，及 其在肠道免疫稳态及肠道炎症调控中的作用机制。 Ｒeis 等［47］发现，肠道 CD4 + T 细胞丢失 CD4 谱系特 异性转录因子 ThPOK 而表达 CD8 谱系特异性转录 因子，失去向 Th17 细胞分化及介导肠炎的特性而获 得杀伤性 T 细胞的特点，这一发生在外周的特殊的 细胞分化过程依赖 TGF-β 和维甲酸( Ｒetinoic acid， ＲA) 。另一个研究小组同时也报道了 CD4 + T 细胞 在外周向 CD8 + T 细胞的谱系重定向现象［48］。这两 篇报道对传统的外周 T 细胞分化理论提出了挑战， 并揭示了肠道微环境通过抑制 T 细胞向辅助性 T 细胞分化而重定向为 CD4 + CD8α + 杀伤性 T 细胞以 维持肠道免疫耐受的潜在机制。 CD8 + T 细胞能通过细胞直接接触的方式或分 泌穿 孔 素、颗粒酶等细胞毒性颗粒杀伤病原体。 Schenkel 等［49］近期报道了 CD8 + T 细胞的一种全新 的效应模式。他们发现，记忆性 CD8 + T 细胞能够 在感染局部直接识别再次相遇的抗原，分泌 IFN-γ， 促进局部大量炎性细胞因子分泌，并迅速招募循环 中的记忆性 CD8 + T 细胞来到感染局部，这提示，微 生物感染局部的记忆性 CD8 + T 细胞以一种不同于 循环中记忆性 CD8 + T 细胞的方式快速应对再次相 遇的抗原，为疫苗设计提供了新的思路。 2． 3 Th17 细胞的分化和功能调控 Th17 细胞是 近年来发现的一类重要的促炎型 T 细胞亚群，在自 身免疫性疾病及炎症性疾病过程中发挥重要作用。 近期的研究发现，Th17 细胞在不同的免疫环境中表 现出异质性和可塑性，并深入阐述了 Th17 分化及发 挥功能的特殊机制。Kim 等人前期发现，Th17 细胞 根据来源不同分为天然发生 Th17 ( Natural Th17， nTh17 ) 和 外 周 诱 导 Th17 ( Inducible Th17， iTh17) ［50］。深入研究发现，丝苏氨酸激酶 Akt2 及 其下 游 mTOＲC1-AＲNT-HIFα 信 号 通 路 是 诱 导 性 Th17( Inducible Th17) 发生所必需的，而 nTh17 细胞 发生需要 mTOＲC2 信号和 Foxo 蛋白失活。此研究 揭示了 Akt 和 mTOＲ 途径在不同 Th17 亚群分化过 程中的特定作用［51］。Hirota 等［52］发现在派式淋巴 结中，Th17 细胞能获得滤泡辅助性 T 细胞( Follicu￾lar helper T cell，TFH cell) 的表型，从而诱导生发中 心 B 细胞产生 IgA，这提示了 Th17 细胞在派式淋巴 结中的可塑性以及在肠道 IgA 介导的免疫应答中的 重要作用。此外，Garris 等［53］发现，鞘氨醇 1-磷酸 受体 1( Sphingosine 1-phosphate receptor 1，S1P1) 磷 酸化缺失能促进 Th17 细胞分化及 EAE 的进展，提 示了多发性硬化( Multiple sclerosis，MS) 的潜在发病 机制。国内方面，中科院上海生科院、上海交通大学 陈赛娟课题组发现，白血病治疗药物毛萼乙素能通 过抑制 Th1 及 Th17 细胞分化，有效抑制 EAE 进展， 刘 娟等 2013 年国内外免疫学研究重要进展 第 1 期 ·5·