中国免疫学杂志2014年第30卷 关于代谢相关产物在NPR3激活中的作用和1.5树突状细胞功能活化树突状细胞( Dendritic 机制受到广泛关注。 Sheedy等人报道,模式识别受ces,DC)是机体功能最为强大的抗原提呈细胞,能 体CD36能够促进胞内可溶性配体氧化低密度脂蛋刺激T细胞活化和增殖,启动适应性免疫应答。脾 白( Low-density lipoprotein,LDL)、βˉ淀粉样蛋白和脏定植DC分布于脾脏的边缘带,捕获并加工提呈 胰淀素肽形成胆固醇晶体或淀粉样纤维,从而活化经血循环进入脾脏的病原体抗原。脾脏DC可分为 NALP3炎性复合体,促进I4β成熟。胆固醇结晶CD4、CD8以及CD4CD8三个DC亚群。目前 可通过激活炎性复合体促进ⅡL4β产生,从而触发对于脾脏DC的定位、特定DC亚群的稳态以及功能 动脉粥样硬化过程中的无菌性炎症的进展。的调控机制的认识尚不明了。Gato等人发现,趋化 freigang等人近来报道,脂肪酸能通过炎性复合体受体EB2(GPR183)及其配体7a,25- dehydroxy 非依赖的方式刺激ⅡL4α的产生,从而促进血管炎 cholesterol(7α,25羟基胆固醇)对于调控脾脏CD4 症的发生。这提示了Ⅱα在心血管疾病中全新的DC的稳定性、促进脾脏DC定位于脾脏边缘带并刺 功能。中国科技大学周荣斌课题组与田志刚课激T、B细胞活化发挥关键作用国,这也提示了脂肪 题组与己故的瑞士洛桑大学 Jurg Tschopp教授课题代谢产物在激活免疫应答中的重要作用。此外,A 组合作揭示了ω3脂肪酸( Omega弓3 fatty acids,ω3 gonzalez等人发现,核受体LXRα对脾脏边缘带巨 FAs)在多种人类炎性疾病的抗炎性效应的机制。噬细胞的分化发挥关键作用 他们发现,ω3FAs能有效抑制巨噬细胞中NLRP3 作为天然免疫应答和适应性免疫应答的桥梁 炎性复合体活化,进而抑制其下游的 caspase4活化DC接受抗原及细胞因子活化信号后通过抗原提呈 和Ⅱβ成熟,从而抑制NLRP活化相关的Ⅱ型糖及表达细胞因子调节T细胞分化,影响适应性免疫 尿病发生。这一过程依赖于G蛋白偶联受体应答。Pang等人的研究表明,在活化A型流感病毒 GR20和GRP40及其下游 B-arrestin-2蛋白。感染后,1R信号促进DC激活抗原特异性CD8 此研究揭示了o-FA在炎性复合体活化中的关键T细胞应答,而PRR(包括TLR7和RIG4)介导的信 性调控作用,提示了ω3FAs在相关炎症性疾病中号却没有相应作用。这提示,在活化病原微生物感 的潜在临床意义。相关研究成果发表于巛 mmunity》染中,细胞因子触发的DC活化可能发挥了 PAMPs 杂志上。 信号不可替代的作用。Be等人发现,胸腺基质 过度的炎性复合体活化及Ⅱ4β过量分泌将引淋巴生成素( Thymic stromal lymphopoietin,TsLP)依 发组织损伤,甚至诱导慢性炎症性疾病的发生。因赖STAT5活化DC,上调DC的共刺激分子表达和趋 此,炎性复合体活化必须受到严格调控,以避免免疫化因子分泌,进而诱导Th2型细胞分化及皮肤和肺 损伤的发生。 Mishra等人发现,结核杆菌慢性感染脏过敏反应。此外, Mascanfroni等人近期报道, 过程中,淋巴细胞分泌的IFN-能通过NO抑制NL-Ⅱ27通过诱导DC表达CD39抑制DC成熟活化 RB3依赖的ⅡAβ产生,进而避免免疫病理损下调NLRP3活化,进而控制ThI及Th7细胞分化 伤圓。这一研究揭示了机体在启动免疫应答清除最终抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎( Experimental 病原体感染之后的负反馈调控机制,有助于寻找慢 autoimmune encephalomyelitis,EAE)的发生发展。 性炎症性疾病及自身免疫性疾病的干预手段。这些研究对于DC成熟活化及功能调控机制提供了 NOD2IPK2-NFκB/MAPK是机体抵抗细菌感染的重要补充,也为DC疫苗设计、抗肿瘤抗感染等免疫 重要通路, Lupfer近期的报道显示,NoD2IPK信学干预策略提供了新的思路 号能负向调节NLPR3炎性复合体活化及I18分 泌,从而抑制病毒感染导致的免疫病理发生的。这 T细胞分化机制及功能调控 也显示机体抗细菌、病毒等病原体侵袭过程中PRR2.1TCR信号活化及调控抗原提呈细胞与T细 下游信号之间存在广泛而紧密的交叉调控,共同协胞之间形成的免疫突触结构是细胞相互识别、T细 调天然免疫应答的最终效应。第二军医大学免疫学胞抗原受体( T cell antigen receptor,TCR)信号传递 研究所曹雪涛课题组发现 LRRFIP2能诱导 Flight-的关键步骤。 Gerard等人发现CD8T细胞活化不 less抑制 caspase+,从而负向调控NLRP3炎性复仅需要APC与CD8′T细胞形成的免疫突触结构, 合体活化,提出了一种的全新的炎性复合体调控机同时也需要T细胞与T细胞之间的免疫突触形成。 制,该研究成果发表在 (Nature Communication》这种T细胞细胞间的突触结构对于IN→分泌 志上 及形成保护性记忆性CD8′T细胞发挥重要 C1994-2014ChinaAcademicJOurnalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net关于代谢相关产物在 NLPＲ3 激活中的作用和 机制受到广泛关注。Sheedy 等人报道，模式识别受 体 CD36 能够促进胞内可溶性配体氧化低密度脂蛋 白( Low-density lipoprotein，LDL) 、β-淀粉样蛋白和 胰淀素肽形成胆固醇晶体或淀粉样纤维，从而活化 NALP3 炎性复合体，促进 IL-1β 成熟。胆固醇结晶 可通过激活炎性复合体促进 IL-1β 产生，从而触发 动脉粥 样 硬 化 过 程 中 的 无 菌 性 炎 症 的 进 展［29］。 Freigang 等人近来报道，脂肪酸能通过炎性复合体 非依赖的方式刺激 IL-1α 的产生，从而促进血管炎 症的发生。这提示了 IL-1α 在心血管疾病中全新的 功能［30］。中国科技大学周荣斌课题组与田志刚课 题组与已故的瑞士洛桑大学 Jurg Tschopp 教授课题 组合作揭示了 ω-3 脂肪酸( Omega-3 fatty acids，ω -3 FAs) 在多种人类炎性疾病的抗炎性效应的机制。 他们发现，ω-3 FAs 能有效抑制巨噬细胞中 NLＲP3 炎性复合体活化，进而抑制其下游的 caspase-1 活化 和 IL-1β 成熟，从而抑制 NLＲP3 活化相关的Ⅱ型糖 尿病 发 生。这一过程依赖于 G 蛋 白 偶 联 受 体 GＲP120 和 GＲP40 及其下游 β-arrestin-2 蛋白［31］。 此研究揭示了 ω-3 FA 在炎性复合体活化中的关键 性调控作用，提示了 ω-3 FAs 在相关炎症性疾病中 的潜在临床意义。相关研究成果发表于《Immunity》 杂志上。 过度的炎性复合体活化及 IL-1β 过量分泌将引 发组织损伤，甚至诱导慢性炎症性疾病的发生。因 此，炎性复合体活化必须受到严格调控，以避免免疫 损伤的发生。Mishra 等人发现，结核杆菌慢性感染 过程中，淋巴细胞分泌的 IFN-γ 能通过 NO 抑制 NL- ＲP3 依 赖 的 IL-1β 产 生，进而避免免疫病理损 伤［32］。这一研究揭示了机体在启动免疫应答清除 病原体感染之后的负反馈调控机制，有助于寻找慢 性炎症性疾病及自身免疫性疾病的干预手段。 NOD2-ＲIPK2-NF-κB /MAPK 是机体抵抗细菌感染的 重要通路，Lupfer 近期的报道显示，NOD2-ＲIPK2 信 号能负向调节 NLPＲ3 炎性复合体活化及 IL-18 分 泌，从而抑制病毒感染导致的免疫病理发生［33］。这 也显示机体抗细菌、病毒等病原体侵袭过程中 PＲＲ 下游信号之间存在广泛而紧密的交叉调控，共同协 调天然免疫应答的最终效应。第二军医大学免疫学 研究所曹雪涛课题组发现 LＲＲFIP2 能诱导 Flight￾less-I 抑制 caspase-1，从而负向调控 NLＲP3 炎性复 合体活化，提出了一种的全新的炎性复合体调控机 制［34］，该研究成果发表在《Nature Communication》杂 志上。 1． 5 树突状细胞功能活化 树突状细胞( Dendritic cells，DC) 是机体功能最为强大的抗原提呈细胞，能 刺激 T 细胞活化和增殖，启动适应性免疫应答。脾 脏定植 DC 分布于脾脏的边缘带，捕获并加工提呈 经血循环进入脾脏的病原体抗原。脾脏 DC 可分为 CD4 + 、CD8 + 以及 CD4 － CD8 － 三个 DC 亚群。目前 对于脾脏 DC 的定位、特定 DC 亚群的稳态以及功能 的调控机制的认识尚不明了。Gatto 等人发现，趋化 受体 EBI2 ( GPＲ183) 及其配体 7α，25-dihydroxy￾cholesterol( 7α，25 羟基胆固醇) 对于调控脾脏 CD4 + DC 的稳定性、促进脾脏 DC 定位于脾脏边缘带并刺 激 T、B 细胞活化发挥关键作用［35］，这也提示了脂肪 代谢产物在激活免疫应答中的重要作用。此外，A￾Gonzalez 等人发现，核受体 LXＲα 对脾脏边缘带巨 噬细胞的分化发挥关键作用［36］。 作为天然免疫应答和适应性免疫应答的桥梁， DC 接受抗原及细胞因子活化信号后通过抗原提呈 及表达细胞因子调节 T 细胞分化，影响适应性免疫 应答。Pang 等人的研究表明，在活化 A 型流感病毒 感染后，IL-1Ｒ 信号促进 DC 激活抗原特异性 CD8 + T 细胞应答，而 PＲＲ( 包括 TLＲ7 和 ＲIG-I) 介导的信 号却没有相应作用。这提示，在活化病原微生物感 染中，细胞因子触发的 DC 活化可能发挥了 PAMPs 信号不可替代的作用［37］。Bell 等人发现，胸腺基质 淋巴生成素( Thymic stromal lymphopoietin，TSLP) 依 赖 STAT5 活化 DC，上调 DC 的共刺激分子表达和趋 化因子分泌，进而诱导 Th2 型细胞分化及皮肤和肺 脏过敏反应［38］。此外，Mascanfroni 等人近期报道， IL-27 通过诱导 DC 表达 CD39 抑制 DC 成熟活化， 下调 NLＲP3 活化，进而控制 Th1 及 Th17 细胞分化， 最终抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎( Experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE) 的发生发展［39］。 这些研究对于 DC 成熟活化及功能调控机制提供了 重要补充，也为 DC 疫苗设计、抗肿瘤抗感染等免疫 学干预策略提供了新的思路。 2 T 细胞分化机制及功能调控 2． 1 TCＲ 信号活化及调控 抗原提呈细胞与 T 细 胞之间形成的免疫突触结构是细胞相互识别、T 细 胞抗原受体( T cell antigen receptor，TCＲ) 信号传递 的关键步骤。Gérard 等人发现 CD8 + T 细胞活化不 仅需要 APC 与 CD8 + T 细胞形成的免疫突触结构， 同时也需要 T 细胞与 T 细胞之间的免疫突触形成。 这种 T 细胞-T 细胞间的突触结构对于 IFN-γ 分泌 及形 成 保 护 性 记 忆 性 CD8 + T 细 胞 发 挥 重 要 ·4· 中国免疫学杂志 2014 年第 30 卷