α1亚单位是主要功能单位，它能单独发挥钙通道的作用。几种钙拮抗药硝苯地平、维拉帕米的受体（结合位点）也在α1上。α1亚单位有4 个重复结构域，每域含6个跨膜a-螺旋片段，分别称$1，S2,S5,S6,都是疏水性的。S4含5~6个带正电荷精氨酸，对膜电位的变化极为敏 感，是钙通道的电压传感器。S5与S6之间较长的小袢陷入膜内形成小孔供C+通透，其邻近部位常是钙拮抗药的结合部位。硝苯地平等二氢 吡啶类药的结合位点主要在Ⅲ域S6及其细胞外侧，另也结合于V域S6及其胞外侧，所以认为二氢吡啶类作用于细胞膜外侧，维拉帕米的结合位 点在V域$6及其邻近的胞内侧片段上，所以认为它作用于细胞膜内侧。这些钙拮抗药与钙通道结合后，引起通道蛋白质构象变化，终而阻滞 Ca2+向细胞的内流.。 三。钙拮抗药的分类 钙拮抗药品种繁多，为了便于临床选用，世界卫生组织(WHO)曾于1987年公布钙拮抗药的分类，先按药对钙通道的选择性分为两类】 再按药对心血管系的作用，将药分为6类。 (一）选择性钙拮抗药 1,苯烷胺类，维拉帕米、加洛帕米。 ☑二葱吡定类受体位点 ☐非拉帕米受体位点 图21-2钙通道亚单位的分子结构与二类受体的结合位点 2.二氢吡啶类，硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、氨氯地平等。 3.地尔硫草类，地尔硫草。 (二)非选择性钙拮抗药 1.氟桂嗪类，氟桂嗪、桂利嗪等。 2.普尼拉明类，普尼拉明等。 3.其他类，哌克昔林等。 第二节钙拮抗药的作用与临床应用 一。药理作用 鉴于C+对细胞多种生化、生理反应的影响，理论上预计钙拮抗药应有广泛的药理作用。然现有的钙拮抗药却主要作用于心血管系统而对 其他组织细胞影响较小，这可能与心血管系统细胞膜上L型钙通道密度较高有关。钙拮抗药由于阻滞C2+的内流，使细胞内C+量减少，从而 引起各种作用。 1.对心肌的作用 (1)负性肌力作用：钙拮抗药使心肌细胞内C+量减少，因而呈现负性肌力作用。它可在不影响兴奋除极的情况下，明显降低心肌收缩 性，这就是兴奋-收缩脱偶联(excitation--contraction decoupling)。 钙拮抗药还能舒张血管降低血压，继而使整体动物中交感神经活性反射性增高，抵消部分负性肌力作用。硝苯地平的这一作用明显，可能 超过其负性肌力作用而表现为轻微的正性肌力作用。 收缩性减弱可使心氧耗量相应减少，又由于血管舒张，使心后负荷降低，耗氧量也将进一步减少。 (2)负性频率和负性传导作用：窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相缓慢除极都是C2+内流所引起的，所以它们的传导速度和 自律性就由C+内流所决定，因此钙拮抗药能减慢房室结的传导速度，延长其有效不应期，可使折返激动消失，用于治疗阵发性室上性心动过 速。钙拮抗药对窦房结则能降低自律性，从而减慢心率。这种负性频率作用在整体动物中也可被交感神经活性的反射性增高所部分抵消，所以 钙拮抗药治疗窦性心动过速的疗效欠佳，硝苯地平更差。 (3)心肌缺血时的保护作用：缺血时，心细胞的能量代谢出现障碍，渐趋耗竭，使心细胞各项功能衰退。由于钠泵、钙泵抑制及钙的被 动转运加强，乃使细胞内钙积储，形成“钙超负荷”，最终引起细胞坏死。钙拮抗药可减少细胞内钙量，避免细胞坏死，起到保护作用。 2.对血管的作用 血管平滑肌细胞的收缩也受细胞内C2+量的调控，其细胞内Ca2+量主要来自经钙通道而内流者。细胞内Ca2*量多，将通过钙调蛋白激活肌 凝蛋白轻链激酶(MLCK),后者催化肌凝蛋白轻链的磷酸化，继而触发肌纤、肌凝蛋白的相互作用而引起收缩。α1亚单位是主要功能单位，它能单独发挥钙通道的作用。几种钙拮抗药硝苯地平、维拉帕米的受体（结合位点）也在α1上。α1亚单位有4 个重复结构域，每域含6个跨膜α-螺旋片段，分别称S1，S2，…S5，S6，都是疏水性的。S4含5～6个带正电荷精氨酸，对膜电位的变化极为敏 感，是钙通道的电压传感器。S5与S6之间较长的小袢陷入膜内形成小孔供Ca 2+通透，其邻近部位常是钙拮抗药的结合部位。硝苯地平等二氢 吡啶类药的结合位点主要在Ⅲ域S6及其细胞外侧，另也结合于Ⅳ域S6及其胞外侧，所以认为二氢吡啶类作用于细胞膜外侧，维拉帕米的结合位 点在Ⅳ域S6及其邻近的胞内侧片段上，所以认为它作用于细胞膜内侧。这些钙拮抗药与钙通道结合后，引起通道蛋白质构象变化，终而阻滞 Ca 2+向细胞的内流。 三．钙拮抗药的分类 钙拮抗药品种繁多，为了便于临床选用，世界卫生组织（WHO）曾于1987年公布钙拮抗药的分类，先按药对钙通道的选择性分为两类； 再按药对心血管系的作用，将药分为6类。 （一）选择性钙拮抗药 1．苯烷胺类，维拉帕米、加洛帕米。 图21-2 钙通道α亚单位的分子结构与二类受体的结合位点 2．二氢吡啶类，硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、氨氯地平等。 3．地尔硫䓬类，地尔硫䓬。 （二）非选择性钙拮抗药 1．氟桂嗪类，氟桂嗪、桂利嗪等。 2．普尼拉明类，普尼拉明等。 3．其他类，哌克昔林等。 第二节 钙拮抗药的作用与临床应用 一．药理作用 鉴于Ca 2+对细胞多种生化、生理反应的影响，理论上预计钙拮抗药应有广泛的药理作用。然现有的钙拮抗药却主要作用于心血管系统而对 其他组织细胞影响较小，这可能与心血管系统细胞膜上L型钙通道密度较高有关。钙拮抗药由于阻滞Ca 2+的内流，使细胞内Ca 2+量减少，从而 引起各种作用。 1．对心肌的作用 （1）负性肌力作用：钙拮抗药使心肌细胞内Ca 2+ 量减少，因而呈现负性肌力作用。它可在不影响兴奋除极的情况下，明显降低心肌收缩 性，这就是兴奋-收缩脱偶联（excitation-contraction decoupling）。 钙拮抗药还能舒张血管降低血压，继而使整体动物中交感神经活性反射性增高，抵消部分负性肌力作用。硝苯地平的这一作用明显，可能 超过其负性肌力作用而表现为轻微的正性肌力作用。 收缩性减弱可使心氧耗量相应减少，又由于血管舒张，使心后负荷降低，耗氧量也将进一步减少。 （2）负性频率和负性传导作用：窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相缓慢除极都是Ca 2+内流所引起的，所以它们的传导速度和 自律性就由Ca 2+内流所决定，因此钙拮抗药能减慢房室结的传导速度，延长其有效不应期，可使折返激动消失，用于治疗阵发性室上性心动过 速。钙拮抗药对窦房结则能降低自律性，从而减慢心率。这种负性频率作用在整体动物中也可被交感神经活性的反射性增高所部分抵消，所以 钙拮抗药治疗窦性心动过速的疗效欠佳，硝苯地平更差。 （3）心肌缺血时的保护作用：缺血时，心细胞的能量代谢出现障碍，渐趋耗竭，使心细胞各项功能衰退。由于钠泵、钙泵抑制及钙的被 动转运加强，乃使细胞内钙积储，形成“钙超负荷”，最终引起细胞坏死。钙拮抗药可减少细胞内钙量，避免细胞坏死，起到保护作用。 2．对血管的作用 血管平滑肌细胞的收缩也受细胞内Ca 2+量的调控，其细胞内Ca 2+量主要来自经钙通道而内流者。细胞内Ca 2+量多，将通过钙调蛋白激活肌 凝蛋白轻链激酶（MLCK），后者催化肌凝蛋白轻链的磷酸化，继而触发肌纤、肌凝蛋白的相互作用而引起收缩