钙拮抗药阻滞C+的内流，能明显舒张血管，主要舒张动脉，对静脉影响较小。动脉中又以冠状血管较为敏感，能舒张大的输送血管和小 的阻力血管，增加冠脉流量及侧枝循环量，治疗心绞痛有效。 脑血管也较敏感，尼莫地平和氟桂嗪舒张脑血管作用较强，能增加脑血流量。 钙拮抗药也舒张外周血管，解其痉挛，可用于治疗外周血管痉挛性疾病如雷诺病 表21-2三种钙拮抗药心血管效应的比较 效应 维拉帕米 硝苯地平 地尔硫革 负性肌力作用 1 2 负性频率作用 5 1 5 负性传导作用 5 0 4 舒张血管作用 3 0-5指作用强度由弱到强的程度 3.对其他平滑肌的作用 在其他平滑肌中，钙拮抗药对支气管平滑肌的松弛作用较为明显，较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。钙拮抗药治疗或防止 哮喘有效，此时，除松弛支气管平滑肌外，还能减少组胺的释放和白三烯D,的合成，又有减少粘液分泌的作用。 4.改善组织血流的作用 钙拮抗药通过对血小板和红细胞的影响而改善组织血流。 (1)抑制血小板聚集：C+促使血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集。因此钙拮抗药能抑制血小板聚集。 (2)增加红细胞变形能力，降低血液滞度：正常时红细胞有良好的变形能力，能缩短其直径而顺利通过毛细血管，保持正常血液粘滞 度。当红细胞内C+增多，其变形能力降低，血粘滞度增高，易引起组织血流障碍。钙拮抗药减少红细胞内Ca+量，即能降低血粘滞度。 5.其他作用 (1)抗动脉粥样硬化作用：钙拮抗药能防止实验性动脉粥样硬化的发生，这一作用与多种效应有关，如减少细胞内C+的超负荷；抑制 血小板聚集；减少血管痉李收缩或舒张血管；抑制血管壁肥厚增殖，特别对血管平滑肌细胞的增殖。 (2)抑制内分泌腺的作用：较大剂量的钙拮抗药能抑制多种内分泌功能，如脑垂体后叶分泌催产素、加压素；垂体前叶分泌促肾上腺皮 质激素、促性腺激素、促甲状腺激素；胰素及醛固酮的分泌。此外，还能抑制交感神经未梢对去甲肾上腺素的释放，表现出微弱的非特异性抗 交感作用。 二.作用方式 各类钙拮抗药作用略有差异，各有侧重面，不能用统一的构效关系或一种机制来解释其作用。兹介绍与作用方式有关的几个问题。 1.钙通道的三种功能状态电压门控性钙通道受电压调控，在不同电压影响下，通道发生构象变化而表现出不同功能状态。一般设想它有 双重门控系统即激活门与失活门，并有三种功能状态即静息态，开放态和失活态（图213）。静息态时通道关闭，C+不能通过，通道的激活 门关闭而失活门打开，此时，通道小孔被激活门所闭。细胞兴奋除极时通道转为开放态，C+内流，此时，激活门开放，失活门由开放而缓慢 趋于关闭，通道小孔开放。随后是失活态，通道关闭，C+不能通过，此时，失活门关闭，激活门由开放而趋于关闭，小孔为失活门所闭。失 活是恢复过程，经静息态为下次除极后的开放作好准备。一般，钙拮抗药与静息态的亲和性较低，而对其他状态作用较显著，如维拉帕米作用 于开放态，地尔硫草作用于失活态，硝苯地平则主要作用于失活态。 汗放态（开 静息态（关） 失活态（关 图213通道三种功能状态A激活门失活门 2.频率依赖性电压门控钙通道的功能和药物对它的作用深受电压的影响，这称“电压依赖性”。此外，药物的作用还呈“频率或使用依赖 性”，即通道开放愈频繁，药物的阻滞作用愈强。这样，药物对高频除极的细胞更为有效，治疗频率较高的室上性心动过速就远比治疗频率较 低的室性心动过速更为有效。各类钙拮抗药的“频率依赖性”程度不一，维拉帕米和地尔硫草有明显的“频率依赖性”，而硝苯地平则无。钙拮抗药阻滞Ca 2+的内流，能明显舒张血管，主要舒张动脉，对静脉影响较小。动脉中又以冠状血管较为敏感，能舒张大的输送血管和小 的阻力血管，增加冠脉流量及侧枝循环量，治疗心绞痛有效。 脑血管也较敏感，尼莫地平和氟桂嗪舒张脑血管作用较强，能增加脑血流量。 钙拮抗药也舒张外周血管，解其痉挛，可用于治疗外周血管痉挛性疾病如雷诺病。 表21-2 三种钙拮抗药心血管效应的比较 效 应 维拉帕米 硝苯地平 地尔硫䓬 负性肌力作用 4 1 2 负性频率作用 5 1 5 负性传导作用 5 0 4 舒张血管作用 4 5 3 0-5指作用强度由弱到强的程度 3．对其他平滑肌的作用 在其他平滑肌中，钙拮抗药对支气管平滑肌的松弛作用较为明显，较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。钙拮抗药治疗或防止 哮喘有效，此时，除松弛支气管平滑肌外，还能减少组胺的释放和白三烯D4的合成，又有减少粘液分泌的作用。 4．改善组织血流的作用 钙拮抗药通过对血小板和红细胞的影响而改善组织血流。 （1）抑制血小板聚集：Ca 2+促使血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集。因此钙拮抗药能抑制血小板聚集。 （2）增加红细胞变形能力，降低血液滞度：正常时红细胞有良好的变形能力，能缩短其直径而顺利通过毛细血管，保持正常血液粘滞 度。当红细胞内Ca 2+增多，其变形能力降低，血粘滞度增高，易引起组织血流障碍。钙拮抗药减少红细胞内Ca 2+量，即能降低血粘滞度。 5．其他作用 （1）抗动脉粥样硬化作用：钙拮抗药能防止实验性动脉粥样硬化的发生，这一作用与多种效应有关，如减少细胞内Ca 2+的超负荷；抑制 血小板聚集；减少血管痉挛收缩或舒张血管；抑制血管壁肥厚增殖，特别对血管平滑肌细胞的增殖。 （2）抑制内分泌腺的作用：较大剂量的钙拮抗药能抑制多种内分泌功能，如脑垂体后叶分泌催产素、加压素；垂体前叶分泌促肾上腺皮 质激素、促性腺激素、促甲状腺激素；胰素及醛固酮的分泌。此外，还能抑制交感神经未梢对去甲肾上腺素的释放，表现出微弱的非特异性抗 交感作用。 二．作用方式 各类钙拮抗药作用略有差异，各有侧重面，不能用统一的构效关系或一种机制来解释其作用。兹介绍与作用方式有关的几个问题。 1．钙通道的三种功能状态 电压门控性钙通道受电压调控，在不同电压影响下，通道发生构象变化而表现出不同功能状态。一般设想它有 双重门控系统即激活门与失活门，并有三种功能状态即静息态，开放态和失活态（图21-3）。静息态时通道关闭，Ca 2+不能通过，通道的激活 门关闭而失活门打开，此时，通道小孔被激活门所闭。细胞兴奋除极时通道转为开放态，Ca 2+内流，此时，激活门开放，失活门由开放而缓慢 趋于关闭，通道小孔开放。随后是失活态，通道关闭，Ca 2+不能通过，此时，失活门关闭，激活门由开放而趋于关闭，小孔为失活门所闭。失 活是恢复过程，经静息态为下次除极后的开放作好准备。一般，钙拮抗药与静息态的亲和性较低，而对其他状态作用较显著，如维拉帕米作用 于开放态，地尔硫䓬作用于失活态，硝苯地平则主要作用于失活态。 图21-3 通道三种功能状态 A 激活门 I失活门 2．频率依赖性 电压门控钙通道的功能和药物对它的作用深受电压的影响，这称“电压依赖性”。此外，药物的作用还呈“频率或使用依赖 性”，即通道开放愈频繁，药物的阻滞作用愈强。这样，药物对高频除极的细胞更为有效，治疗频率较高的室上性心动过速就远比治疗频率较 低的室性心动过速更为有效。各类钙拮抗药的“频率依赖性”程度不一，维拉帕米和地尔硫䓬有明显的“频率依赖性”，而硝苯地平则无