第一章機论 改造构建的一种新型三结构域单链抗体V/:,不仅能识别人肿瘤组织血管，还在鸡胚尿囊 草实验中显示出了血管抑制活性。由于该分子具有分子量小、稳定性高的特点，故而极有潜 力应用于肿瘤及血管相关疾病的治疗。 靶向识别域也同时能作为一种有效的“载体”搭载毒素等到特定部位发挥效应。通常把 放射性核素、毒素、药物、酶或其他效应分子与抗体耦联形成免疫复合物，或将这些功能蛋 白的基因与抗体可变区基因连接形成双功能融合蛋白，用于肿瘤或其他疾病的治疗。例如， 由FDA批准上市的Gemtuzumab(Mylotarg)是一种抗CD33的抗体与calicheamicin(加利车霉 素)的耦联物，被应用于急性骨髓瘤白血病的治疗：另外，放射免疫疗法也展现出良好的发 展势头与应用潜力。治疗淋巴瘤的放射性免疫耦联物Ibritumomab(Zevalin)通过了FDA的认 证。免疫毒素疗法与抗体导向的酶前药疗法(ADEPT)仍处于早期临床阶段。 另一类含F段的抗体融合蛋白是利用FC段所特有的生物学功能与某些有黏附或结合 功能的蛋白融合而成，如2001年，Notter等将B7-1和lgGl的Fe段构建成融合蛋白，利用 FC段的高亲和性将融合分子定位于急性粒细胞白血病(AML)细胞表面，然后发挥B7-l共刺 激分子的作用。实验表明，它能明显刺激T淋巴细胞增殖和分化。 四、展望 比尔盖茨预言，超过他的下一个世界首富必定出自生物技术领域。抗体工程市场潜力 巨大，在当前研发的生物医药中，抗体及其衍生物约占25%，居所有医药生物技术产品之 首。迄今为止，市场上共有约711种治疗性抗体，其中99种药物己经获得美国食品和药品 监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)的上市批准。由于治疗性抗体具有高亲和 力和特异性、低免疫原性以及针对一系列生物分子的能力，新一代治疗性抗体的开发也一直 受到了外界的广泛关注。目前，治疗性抗体己经成为生物制药市场的主导力量。2020年， 全球单抗市场规模估计为1435亿美元，预计2028年将增长到4518.9亿美元，复合年增长 名高达141%. 值得注意的是，人原化抗体和人抗体的出现为多种疾病的治疗带来了新的希望，但人 抗体是否可以解决鼠抗体临床应用中出现的所有问题，还有待大量临床试验的检验。影响抗 体免疫原性的因素很多，如抗原呈递方式、信号传递系统以及患者的个体差异性等等，而抗 体的人源化只能解决部分问题，其广泛应用还有赖于对抗体效应机制及机体免疫系统调节机 制进行更加细致深入的研究。同样，抗体衍生物也会面临诸如兔疫原性、稳定性、活性、不 良反应等自身固有的问题，所以可行的发展方向是在完善人抗体技术的同时，推进治疗性小 分子抗体衍生物的研究。根据临床实际设计灵活的治疗方案，使人源化抗体和抗体衍生物互 为补充，达到最佳治疗效果。尽管存在诸多挑战，在可预见的未来，治疗性抗体一定将继续 保持一种主导的治疗方式和市场地位。 -8第一章 概论 - 8 - 改造构建的一种新型三结构域单链抗体 VH／κ，不仅能识别人肿瘤组织血管，还在鸡胚尿囊 膜实验中显示出了血管抑制活性。由于该分子具有分子量小、稳定性高的特点，故而极有潜 力应用于肿瘤及血管相关疾病的治疗。 靶向识别域也同时能作为一种有效的“载体”搭载毒素等到特定部位发挥效应。通常把 放射性核素、毒素、药物、酶或其他效应分子与抗体耦联形成免疫复合物，或将这些功能蛋 白的基因与抗体可变区基因连接形成双功能融合蛋白，用于肿瘤或其他疾病的治疗。例如， 由 FDA 批准上市的 Gemtuzumab(Mylotarg)是一种抗 CD33 的抗体与 calicheamicin(加利车霉 素)的耦联物，被应用于急性骨髓瘤白血病的治疗；另外，放射免疫疗法也展现出良好的发 展势头与应用潜力。治疗淋巴瘤的放射性免疫耦联物 Ibritumomab(Zevalin)通过了 FDA 的认 证。免疫毒素疗法与抗体导向的酶前药疗法(ADEPT)仍处于早期临床阶段。 另一类含 Fc 段的抗体融合蛋白是利用 Fc 段所特有的生物学功能与某些有黏附或结合 功能的蛋白融合而成，如 2001 年，Notter 等将 B7-1 和 IgGl 的 Fc 段构建成融合蛋白，利用 Fc 段的高亲和性将融合分子定位于急性粒细胞白血病(AML)细胞表面，然后发挥 B7-1 共刺 激分子的作用。实验表明，它能明显刺激 T 淋巴细胞增殖和分化。 四、展望 比尔·盖茨预言，超过他的下一个世界首富必定出自生物技术领域。抗体工程市场潜力 巨大，在当前研发的生物医药中，抗体及其衍生物约占 25％，居所有医药生物技术产品之 首。迄今为止，市场上共有约 711 种治疗性抗体，其中 99 种药物已经获得美国食品和药品 监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的上市批准。由于治疗性抗体具有高亲和 力和特异性、低免疫原性以及针对一系列生物分子的能力，新一代治疗性抗体的开发也一直 受到了外界的广泛关注。目前，治疗性抗体已经成为生物制药市场的主导力量。2020 年， 全球单抗市场规模估计为 1435 亿美元，预计 2028 年将增长到 4518.9 亿美元，复合年增长 率高达 14.1%。 值得注意的是，人源化抗体和人抗体的出现为多种疾病的治疗带来了新的希望，但人 抗体是否可以解决鼠抗体临床应用中出现的所有问题，还有待大量临床试验的检验。影响抗 体免疫原性的因素很多，如抗原呈递方式、信号传递系统以及患者的个体差异性等等，而抗 体的人源化只能解决部分问题，其广泛应用还有赖于对抗体效应机制及机体免疫系统调节机 制进行更加细致深入的研究。同样，抗体衍生物也会面临诸如免疫原性、稳定性、活性、不 良反应等自身固有的问题，所以可行的发展方向是在完善人抗体技术的同时，推进治疗性小 分子抗体衍生物的研究。根据临床实际设计灵活的治疗方案，使人源化抗体和抗体衍生物互 为补充，达到最佳治疗效果。尽管存在诸多挑战，在可预见的未来，治疗性抗体一定将继续 保持一种主导的治疗方式和市场地位