第一节胰岛素 第二节口服降血糖药 第一节胰岛素 胰岛素(insulin) 是一个分子量为56kD的酸性蛋白质，由两条多肽链组成(A、B链)，其间通过两个二硫链以共价相联。药用胰岛素一般多由猪、牛胰腺 提得。目前可通过重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素，还可将猪胰岛素β链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替而获得人胰岛素。 【体内过程】口服无效，因易被消化酶破坏，因此所有胰岛素制剂都必须注射，皮下注射吸收快。代谢快，t12为9~10分钟，但作用可维 持数小时。因其分布于组织后，与组织结合而在其中发挥作用。主要在肝、肾灭活，经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短 肽或氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解。严重肝肾功能不良者能影响其灭活。为延长胰岛素的作用时间，可制成中效及长效制剂。用碱性蛋 白质与之结合，使等电点提高到73，接近体液H值，再加入微量锌使之稳定，这类制剂经皮下及肌内注射后，在注射部位发生沉淀，再缓慢 释放、吸收。所有中、长效制剂均为混悬剂，不可静注。见表36-1。 表36-1胰岛素制剂及其作用时间 分类 药物 注射途径 作用时间（小时） 维持 给药时间 开始 高峰 静脉 立即 0.5 2 正规胰岛素(Regular lusulin) 急救 短效 皮下 0.5-1 23 6-8 餐前0.5小时，3~4次/日。 低精蛋白锌筷岛素(Isophane Insulin) 皮下 2-4 8-12 18-24 中效 珠蛋白锌陕岛素 早餐或晚餐前1小时，一日1一2次 (Globin Zinc Insulin) 皮下 2-4 6-10 12-18 长效 精蛋白锌胰岛素 3-6 161824-36 (Protamine Zinc Insulin) 皮下 早餐或晚餐前1小时，一日1次 【药理作用】胰岛素对代谢过程具有广泛的影响。 1糖代谢胰岛素可增加萄萄糖的转运，加速葡萄糖的氧化和酵解，促进糖原的合成和贮存，抑制糖原分解和异生而降低血糖。 2脂肪代谢胰岛素能增加脂肪酸的转运，促进脂肪合成并抑制其分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成。 3蛋白质代谢胰岛素可增加氨基酸的转运和蛋白质的合成（包括RNA的转录及翻译），同时又抑制蛋白质的分解。 【作用机制】已知胰岛素受体为一糖蛋白，是由两个13kD的α-亚单位及两个90kD的B-亚单位组成的大分子蛋白复合物。a-亚单位在胞外， 含胰岛素结合部位，-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶，胰岛素需与靶细胞膜受体结合后，才能产生一系列的生物效应，对 产生效应的机制有以下假说，一认为胰岛素可诱导第二信使的形成，它们模拟或具有胰岛素样的活性。二认为胰岛素与α-亚单位结合，移入胞 内后可激活酪氨酸蛋白激酶，继而催化受体蛋白自身及胞内其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化，因而启动了磷酸化的连锁反应(phosphorylation cascade)。三认为胰岛素可使葡萄糖载体蛋白(glucose transporter)和其他蛋白质从胞内重新分布到胞膜，从而加速萄萄糖的转运。 8 细型膜 ADP ATP、 ATP 蛋白质 酸松 蛋白质 碳酸化 置白质 蛋白质 图36-1胰岛素受体的基本结构 图注：口、-亚单位S-S=双硫键=糖基化部位 胰岛素与α-亚单位相结合；B-亚单位胞内部分含酪氨酸蛋白激酶 【临床应用】胰岛素仍是治疗胰岛素依赖型糖尿病(insulin-dependent diabetis mellitus,IDDM)的唯一药物，对胰岛素缺乏的各型糖 尿病均有效。主要用于下列情况：①重症糖尿病(IDDM,I型)；②非胰岛素依赖型糖尿病(noninsulin dependent diabetis mellitus, NIDDM)经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者；③糖尿病发生各种急性或严重并发症者，如酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷（要 建立和维持电解质的平衡)。④合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。 【不良反应】 1.过敏反应多数为使用牛胰岛素所致，它作为异体蛋白进入人体后可产生相应抗体如1gE并引起过敏反应。一般反应轻微而短暂，偶可引 起过敏休克。可用猪胰岛素代替，因其与人胰岛素较为接近。 2低血糖症为胰岛素过量所致，正规胰岛素能迅速降低血糖，出现饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等症状，严重者引起昏迷、惊厥 及休克，甚至脑损伤及死亡。长效胰岛素降血糖作用较慢，不出现上述症状，而以头痛和精神情绪、运动障碍为主要表现。第一节 胰 岛 素 第二节 口服降血糖药 第一节 胰岛素 胰岛素（insulin） 是一个分子量为56kD的酸性蛋白质，由两条多肽链组成（A、B链），其间通过两个二硫链以共价相联。药用胰岛素一般多由猪、牛胰腺 提得。目前可通过重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素，还可将猪胰岛素β链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替而获得人胰岛素。 【体内过程】口服无效，因易被消化酶破坏，因此所有胰岛素制剂都必须注射，皮下注射吸收快。代谢快，t1/2为9～10分钟，但作用可维 持数小时。因其分布于组织后，与组织结合而在其中发挥作用。主要在肝、肾灭活，经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短 肽或氨基酸，也可被肾胰岛素酶直接水解。严重肝肾功能不良者能影响其灭活。为延长胰岛素的作用时间，可制成中效及长效制剂。用碱性蛋 白质与之结合，使等电点提高到7.3，接近体液pH值，再加入微量锌使之稳定，这类制剂经皮下及肌内注射后，在注射部位发生沉淀，再缓慢 释放、吸收。所有中、长效制剂均为混悬剂，不可静注。见表36-1。 表36-1 胰岛素制剂及其作用时间 分类 药物 注射途径 作用时间（小时） 给药时间 开始 高峰 维持 短效 正规胰岛素（Regular Iusulin） 静脉 立即 0.5 2 急救 皮下 0.5～1 2～3 6～8 餐前0.5小时，3～4次/日。 中效 低精蛋白锌胰岛素（Isophane Insulin） 皮下 2～4 8～12 18～24 珠蛋白锌胰岛素 早餐或晚餐前1小时，一日1～2次 （Globin Zinc Insulin） 皮下 2～4 6～10 12～18 长效 精蛋白锌胰岛素 （Protamine Zinc Insulin） 皮下 3～6 16～18 24～36 早餐或晚餐前1小时，一日1次 【药理作用】胰岛素对代谢过程具有广泛的影响。 1.糖代谢 胰岛素可增加葡萄糖的转运，加速葡萄糖的氧化和酵解，促进糖原的合成和贮存，抑制糖原分解和异生而降低血糖。 2.脂肪代谢 胰岛素能增加脂肪酸的转运，促进脂肪合成并抑制其分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成。 3.蛋白质代谢 胰岛素可增加氨基酸的转运和蛋白质的合成（包括mRNA的转录及翻译），同时又抑制蛋白质的分解。 【作用机制】已知胰岛素受体为一糖蛋白，是由两个13kD的α-亚单位及两个90kD的β-亚单位组成的大分子蛋白复合物。α-亚单位在胞外， 含胰岛素结合部位，β-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶，胰岛素需与靶细胞膜受体结合后，才能产生一系列的生物效应，对 产生效应的机制有以下假说，一认为胰岛素可诱导第二信使的形成，它们模拟或具有胰岛素样的活性。二认为胰岛素与α-亚单位结合，移入胞 内后可激活酪氨酸蛋白激酶，继而催化受体蛋白自身及胞内其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化，因而启动了磷酸化的连锁反应（phosphorylation cascade）。三认为胰岛素可使葡萄糖载体蛋白（glucose transporter）和其他蛋白质从胞内重新分布到胞膜，从而加速葡萄糖的转运。 图36-1 胰岛素受体的基本结构 图注：α、β=亚单位 -S-S-=双硫键 =糖基化部位 胰岛素与α-亚单位相结合；β-亚单位胞内部分含酪氨酸蛋白激酶 【临床应用】胰岛素仍是治疗胰岛素依赖型糖尿病（insulin-dependent diabetis mellitus，IDDM）的唯一药物，对胰岛素缺乏的各型糖 尿病均有效。主要用于下列情况：①重症糖尿病（IDDM，I型）；②非胰岛素依赖型糖尿病（noninsulin dependent diabetis mellitus， NIDDM）经饮食控制或用口服降血糖药未能控制者；③糖尿病发生各种急性或严重并发症者，如酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷（要 建立和维持电解质的平衡）。④合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。 【不良反应】 1.过敏反应 多数为使用牛胰岛素所致，它作为异体蛋白进入人体后可产生相应抗体如IgE并引起过敏反应。一般反应轻微而短暂，偶可引 起过敏休克。可用猪胰岛素代替，因其与人胰岛素较为接近。 2.低血糖症 为胰岛素过量所致，正规胰岛素能迅速降低血糖，出现饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等症状，严重者引起昏迷、惊厥 及休克，甚至脑损伤及死亡。长效胰岛素降血糖作用较慢，不出现上述症状，而以头痛和精神情绪、运动障碍为主要表现