4 神经解剖学杂志第25卷第4期2009年7月 的子鼠脑内氧自由基的释放，从而减轻细胞损伤，促 碍[)，尼古丁的缩血管作用可导致脑内神经元营养 进子鼠生长发育。姜丽娜o等人发现维生素E和 障碍，胞内酶成熟也会因此减少。CaMKⅡ减少后， 槲皮素可增强机体抗氧化系统，从而减轻小鼠的海 再有刺激到达海马引起CaMKⅡ自身磷酸化反应就 马损伤，进而改善其学习记忆等能力。 比原先的反应程度低，由此推测子鼠的学习记忆能 CaMK是一类由钙/钙调蛋白(calmodulin, 力受到影响。 CaM)激活的丝氨酸蛋白激酶。其中CaMKⅡ是最 吸烟是当前能人为避免的疾病危险因素之一。 早发现也是研究得较多的一类CaMK。其功能主要 对胎儿来说，母亲在妊娠期被动吸烟是一种隐匿的 有：调节突触囊泡循环与神经递质释放：调节微管装 致病形式[2)。而怀孕妇女无论在家中还是公共场 配：且在学习与记忆过程中起重要作用)。CaMK 所，接触香烟烟雾的可能性很大。本实验通过建立 Ⅱ是脑内含量最丰富的激酶之一，尤其在海马中大 动物模型反映被动吸烟对胎鼠的影响，提示妊娠期 量表达。一般情况下，CaMKⅡ以非磷酸化、Ca2+依 妇女要尽量避免被动吸烟，以免造成子代学习记忆 赖性状态存在。外部刺激到达海马引起神经元去极 能力下降的缺憾。 化，Ca2+内流，使CaM构象改变，后者与CaMKⅡ结 合使其自身磷酸化从而活化，而一段时间脑内 (收稿2008-11-07)】 Ca2+下降后CaMKⅡ仍能保持活化状态（即长时程 增强)，并以此推测海马内CaMKⅡ的表达对学习记 忆起着重要作用)。长时程增强必须依赖海马 参考文献 CA1区和CA3区同时放电，其中我们选择观察 CA3区CaMKⅡ的表达变化来反映学习记忆的改 [1]唐开福，张银辉，袁建刚.CKⅡ在学习和记忆中的作用.生 变。 物工程进展，2002；21：50-53 「2]赵薇，颜崇淮，吴胜虎.孕期被动吸烟对胎儿生长和婴儿神 本实验结果表明孕鼠妊娠期被动吸烟会引起子 经发育的影响.中国儿童保健杂志，1999：7：146-148 鼠海马CA3区CaMKⅡ表达的减少，间接提示孕鼠 [3]王东，于向民。被动吸烟致神经管缺陷的形态学观察.卫生 被动吸烟对子鼠的学习记忆产生负面影响。马太 研究，2004：33：147-151 芳5]等人发现孕鼠胚胎期接触香烟烟雾引起脑内 【4]李芳兰，马太芳.被动吸烟对子代学习记忆及海马生长抑素的 生长抑素含量下降，从而导致学习记忆能力下降。 影响.中华国际医学杂志，2002：2：49-50 周雯惠[16]等人发现孕期被动吸烟使新生鼠仔NM- 【5]颜永红，马瑛桓，王秀明.被动吸烟对怀孕小鼠胚胎发育的影 响.辽宁医学杂志，2002：3：17-18 DA受体NR1亚基减少，从而影响子鼠学习记忆能 [6]魏中书.香烟烟雾中的有害物质.前车之鉴，2007：36 力。我们的实验结果支持他们的结论。 [7]Slotkin TA.Fetal nicotine or cocaine exposure:which one is worse. 我们考虑孕鼠妊娠期被动吸烟引起子鼠海马区 J Pharmacol Exp Ther,1998;285:931-945 CaMKⅡ表达减少的可能机制有：(1)香烟烟雾中的 [8]李曼，翟秀岩.急性暴露尼古丁对未成年大鼠脑内神经元 一氧化碳和氰化物等引起机体缺氧，缺氧导致脑内 Caspase-3表达及调亡的影响.解剖学报，2006：37：504-508 〔9]卢岩，李书琴，吴旭.左旋精氨酸对被动吸烟孕鼠作用的 ATP生成减少，所以胞膜上钠泵交换减少，则Na- 实验研究.广东医学，2005：26：164-166 Ca2+交换减少，Ca2+在神经元内聚集；胞膜上钙泵 [10]姜丽娜，栗学军，李君文.被动吸烟对仔鼠学习记忆功能影响 交换减少也导致Ca2+在神经元内聚集。同时，尼古 及干预效应.中国公共卫生，2006：22：306-307 丁作用于脑内神经元细胞膜上的尼古丁乙酰胆碱受 [11]Colbran RJ.Regulatino and role of brain calcium/calmodulin-deg- 体(nicotinic acetylcholine receptors,nAChRs)使阳离 endent protein kinase U.Neurochem Int,1992:21:469 子内流川，是Ca2*在神经元内聚集的另一原因。 [12]李燕华，孙善全.大鼠脑出血后血肿周围Ca2·浓度的变化与 磷酸化CMKⅡ表达的实验研究.中风与神经疾病杂志，2004： 而由于Ca2+的聚集，神经元内更多的CaMKⅡ自身 21:7-9 磷酸化，则CMKⅡ相对减少。(2)被动吸烟可导致 [13]姚泰主编.生理学.北京：人民卫生出版社，2001：360-361 体内过氧化物歧化酶的减少，过氧化物聚集，诱导神 [14]关新民主编.医学神经生物学.北京：人民卫生出版社，2004： 经元的凋亡[18]；尼古丁也可增加脑内Caspase-3表 360-363 [15]马太芳，郭熙贤，李芳兰.被动吸烟对大鼠后代学习记忆功能 达诱导细胞调亡，而凋亡的神经元内所有的酶，包括 及海马内生长抑素含量的影响.中国现代医学杂志，2000：2： CaKⅡ自然减少了。(3)被动吸烟可引起脑内神 48 经生长因子表达的减少，导致神经元发育成熟障 〔16]周雯慧，周春，张元珍等.孕期被动吸烟对大鼠新生鼠仔海的子鼠脑内氧自由基的释放，从而减轻细胞损伤，促 进子鼠生长发育。姜丽娜［１０］等人发现维生素 Ｅ和 槲皮素可增强机体抗氧化系统 ，从而减轻小鼠的海 马损伤 ，进而改善其学习记忆等能力。 ＣａＭＫ是 一 类 由 钙／钙 调 蛋 白 （ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ， ＣａＭ）激活的丝氨酸蛋白激酶。其中 ＣａＭＫⅡ是最 早发现也是研究得较多的一类 ＣａＭＫ。其功能主要 有：调节突触囊泡循环与神经递质释放；调节微管装 配；且在学习与记忆过程中起重要作用［１１］ 。ＣａＭＫ Ⅱ是脑内含量最丰富的激酶之一，尤其在海马中大 量表达。一般情况下，ＣａＭＫⅡ以非磷酸化、Ｃａ２＋依 赖性状态存在。外部刺激到达海马引起神经元去极 化，Ｃａ２＋内流，使 ＣａＭ构象改变，后者与 ＣａＭＫⅡ结 合使其自身磷酸化从而活化［１２］ ，而一段时间脑内 Ｃａ２＋下降后 ＣａＭＫⅡ仍能保持活化状态（即长时程 增强），并以此推测海马内 ＣａＭＫⅡ的表达对学习记 忆起着重要作用［１３］ 。长时程增强必须依赖海马 ＣＡ１区和 ＣＡ３区同时放电［１４］ ，其中我们选择观察 ＣＡ３区 ＣａＭＫⅡ的表达变化来反映学习记忆的改 变。 本实验结果表明孕鼠妊娠期被动吸烟会引起子 鼠海马 ＣＡ３区 ＣａＭＫⅡ表达的减少，间接提示孕鼠 被动吸烟对子鼠的学习记忆产生负面影响。马太 芳［１５］ 等人发现孕鼠胚胎期接触香烟烟雾引起脑内 生长抑素含量下降，从而导致学习记忆能力下降。 周雯惠［１６］ 等人发现孕期被动吸烟使新生鼠仔 ＮＭ ＤＡ受体 ＮＲ１亚基减少，从而影响子鼠学习记忆能 力。我们的实验结果支持他们的结论。 我们考虑孕鼠妊娠期被动吸烟引起子鼠海马区 ＣａＭＫⅡ表达减少的可能机制有：（１）香烟烟雾中的 一氧化碳和氰化物等引起机体缺氧，缺氧导致脑内 ＡＴＰ生成减少，所以胞膜上钠泵交换减少，则 Ｎａ＋ Ｃａ２＋交换减少，Ｃａ２＋在神经元内聚集；胞膜上钙泵 交换减少也导致 Ｃａ２＋在神经元内聚集。同时，尼古 丁作用于脑内神经元细胞膜上的尼古丁乙酰胆碱受 体（ｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ｎＡＣｈＲｓ）使阳离 子内流［１７］ ，是 Ｃａ２＋在神经元内聚集的另一原因。 而由于 Ｃａ２＋的聚集，神经元内更多的 ＣａＭＫⅡ自身 磷酸化，则 ＣａＭＫⅡ相对减少。（２）被动吸烟可导致 体内过氧化物歧化酶的减少，过氧化物聚集，诱导神 经元的凋亡［１８］ ；尼古丁也可增加脑内 Ｃａｓｐａｓｅ３表 达诱导细胞凋亡，而凋亡的神经元内所有的酶，包括 ＣａＭＫⅡ自然减少了。（３）被动吸烟可引起脑内神 经生长因子表达的减少，导致神经元发育成熟障 碍［１９］ ，尼古丁的缩血管作用可导致脑内神经元营养 障碍，胞内酶成熟也会因此减少。ＣａＭＫⅡ减少后， 再有刺激到达海马引起 ＣａＭＫⅡ自身磷酸化反应就 比原先的反应程度低，由此推测子鼠的学习记忆能 力受到影响。 吸烟是当前能人为避免的疾病危险因素之一。 对胎儿来说，母亲在妊娠期被动吸烟是一种隐匿的 致病形式［２０］ 。而怀孕妇女无论在家中还是公共场 所，接触香烟烟雾的可能性很大。本实验通过建立 动物模型反映被动吸烟对胎鼠的影响，提示妊娠期 妇女要尽量避免被动吸烟，以免造成子代学习记忆 能力下降的缺憾。 （收稿 ２００８－１１－０７） 参 考 文 献 ［１］唐开福，张银辉，袁建刚．ＣａＭＫⅡ在学习和记忆中的作用．生 物工程进展，２００２；２１：５０－５３ ［２］赵 薇，颜崇淮，吴胜虎．孕期被动吸烟对胎儿生长和婴儿神 经发育的影响．中国儿童保健杂志，１９９９；７：１４６－１４８ ［３］王 东，于向民．被动吸烟致神经管缺陷的形态学观察．卫生 研究，２００４；３３：１４７－１５１ ［４］李芳兰，马太芳．被动吸烟对子代学习记忆及海马生长抑素的 影响．中华国际医学杂志，２００２；２：４９－５０ ［５］颜永红，马瑛桓，王秀明．被动吸烟对怀孕小鼠胚胎发育的影 响．辽宁医学杂志，２００２；３：１７－１８ ［６］魏中书．香烟烟雾中的有害物质．前车之鉴，２００７：３６ ［７］ＳｌｏｔｋｉｎＴＡ．Ｆｅｔａｌｎｉｃｏｔｉｎｅｏｒｃｏｃａｉｎｅｅｘｐｏｓｕｒｅ：ｗｈｉｃｈｏｎｅｉｓｗｏｒｓｅ． ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ，１９９８；２８５：９３１－９４５ ［８］李 曼，翟秀岩．急性暴露尼古丁对未成年大鼠脑内神经元 Ｃａｓｐａｓｅ３表达及凋亡的影响．解剖学报，２００６；３７：５０４－５０８ ［９］卢 岩，李书琴，吴 旭．左旋精氨酸对被动吸烟孕鼠作用的 实验研究．广东医学，２００５；２６：１６４－１６６ ［１０］姜丽娜，栗学军，李君文．被动吸烟对仔鼠学习记忆功能影响 及干预效应．中国公共卫生，２００６；２２：３０６－３０７ ［１１］ＣｏｌｂｒａｎＲＪ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｏａｎｄｒｏｌｅｏｆｂｒａｉｎｃａｌｃｉｕｍ／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎｄｅｇ ｅｎｄｅｎｔｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＵ．ＮｅｕｒｏｃｈｅｍＩｎｔ，１９９２；２１：４６９ ［１２］李燕华，孙善全．大鼠脑出血后血肿周围 Ｃａ２＋浓度的变化与 磷酸化 ＣａＭＫⅡ表达的实验研究．中风与神经疾病杂志，２００４； ２１：７－９ ［１３］姚泰主编．生理学．北京：人民卫生出版社，２００１：３６０－３６１ ［１４］关新民主编．医学神经生物学．北京：人民卫生出版社，２００４： ３６０－３６３ ［１５］马太芳，郭熙贤，李芳兰．被动吸烟对大鼠后代学习记忆功能 及海马内生长抑素含量的影响．中国现代医学杂志，２０００；２： ４８ ［１６］周雯慧，周 春，张元珍 等．孕期被动吸烟对大鼠新生鼠仔海 ４ 神经解剖学杂志 第 ２５卷 第 ４期 ２００９年 ７月