方向对活性有较大影响,om取向比om取向好,即取代基应离开1,4—二氢吡啶平面 (五)应用的限度 Hansch分析不能产生先导化合物,在实际运用中有的能成功,但有的不一定成功 这是由于药物实际作用过程往往比较复杂,生物活性的测定和参数的客观性也受到限 制。构效关系的理论告诉我们,若将过程中药物动力相和药效相分别研究,可能获得 较好的结果。在药效相可采取体外测试的方法,所得数据更客观,模型与作用机理也 更一致。在药物动力相方面,有人正在研究药物的化学结构与药物动力学的定量关系。 、三维定量构效关系 1980年以后,出现了三种典型的三维定量构效关系(3D-QSAR)方法,它们是 Hopfinger等的分子形状分析( Molecular shape anal ysis,MsA), Crippen等的距离几 何学方法( Dis tance geometry,DG), Cramer等的比较分子场分析( Comparative molecular field analysis,Co歴FA)。它们探索生物活性分子的三维构象性质,精确 地反映生物活性分子与受体相互作用的能量变化和图形,更深刻地揭示药物—受体相 互作用的机理。 这里主要介绍比较分子场分析。它要求:①确定研究体系各化合物的药效构象, 依据合理的重叠规则,把它们重叠在一个能包容全部化合物的空间网格上。②计算化 合物分子各种作用场的空间分布。按化合物分子与受体的作用方式,选择合适的探针 基团,计算探针基团在每个空间网格上与化合物分子的作用能量。Kim用H20作疏水基 团的探针,用CH3代表范德华力,用H作为静电作用的探针。计算它们与各化合物原子 的相互作用能量,与生物活性值一起建成数据表(表2—-12),用偏最小二乘法( Partial least square,PLS)建立3D—QSAR方程。 襄2-12cNFA方法的数据表1 场能值场能值……场能值场能值场能值……场能值 生物活性 s998 E 001 EU2……E99 化合物 化合物 6.8 0.290.97 -0.03 0. 化合物3 79 0.]4 0.481.84 -L.47 278059方向对活性有较大影响，om取向比o’m’取向好，即取代基应离开1，4—二氢吡啶平面。 (五)应用的限度 Hansch分析不能产生先导化合物，在实际运用中有的能成功，但有的不一定成功。 这是由于药物实际作用过程往往比较复杂，生物活性的测定和参数的客观性也受到限 制。构效关系的理论告诉我们，若将过程中药物动力相和药效相分别研究，可能获得 较好的结果。在药效相可采取体外测试的方法，所得数据更客观，模型与作用机理也 更一致。在药物动力相方面，有人正在研究药物的化学结构与药物动力学的定量关系。 二、三维定量构效关系 1980年以后，出现了三种典型的三维定量构效关系 (3D—QSAR)方法，它们是 Hopfinger等的分子形状分析(Molecular shape analysis，MSA)，Crippen等的距离几 何学方法 (Distance geometry,DG) ， Cramer 等 的 比 较 分 子 场 分 析 (Comparative molecular field analysis，CoMFA)。它们探索生物活性分子的三维构象性质，精确 地反映生物活性分子与受体相互作用的能量变化和图形，更深刻地揭示药物—受体相 互作用的机理。 这里主要介绍比较分子场分析。它要求：①确定研究体系各化合物的药效构象， 依据合理的重叠规则，把它们重叠在一个能包容全部化合物的空间网格上。②计算化 合物分子各种作用场的空间分布。按化合物分子与受体的作用方式，选择合适的探针 基团，计算探针基团在每个空间网格上与化合物分子的作用能量。Kim用H20作疏水基 团的探针，用CH3代表范德华力，用H +作为静电作用的探针。计算它们与各化合物原子 的相互作用能量，与生物活性值一起建成数据表(表2—12)，用偏最小二乘法(Partial least square，PLS)建立3D—QSAR方程