4.2准确度分析 断的困难。然而基因检测结果通常在产前诊断中 孕中期NTD风险预测的灵敏度及特异性最 是唯一判断依据，因此会造成不准确。 好，而孕早期21一三体综合征的灵敏度及特异 2.临床医生对产前诊断的认识差异1：由于 性等相对最差，孕中期21一三体综合征的灵敏 种种原因，在我国的临床实践中对于遗传性疾病 度及特异性几乎是孕早期的两倍。 尤其是致死性遗传性疾病的病因诊断还不够重 4.3选择唐氏筛查的原因 视。部分医生对于疾病再发风险的认识不充分， 一般来说，唐氏筛查相对于无创DNA产前检 认为某些疾病没有必要进行明确的基因诊断：而 测的价格要便宜的多，而羊膜穿刺或是绒毛检查 部分医生意识到需要找到病因，却没有合适的手 都有一定的风险，所以在唐氏筛查的结果显示为 段或者途径去寻求诊断。这也是许多产前诊断无 高危，而且孕妇本人有意时，通常会选择进行 法开展的原因所在。 NIPT的检测，来进一步确定胎儿是否患有唐氏 3.伦理因素：例如，苯丙酮尿症作为一种代 综合征。NIPT除了检测21及18三体综合征以 谢性疾病进行产前诊断看起来没有问题，但是苯 外，还能检查13三体综合征，NTD,以及其他的 丙酮尿症患儿通过合理的治疗和管理完全能够 染色体数目异常，如XXY,XYY,XO等。 正常生活，且轻度苯丙酮尿症患者不需要治疗， 患儿母亲再次妊娠是否需要产前诊断？由于产前 诊断是以潜在的终止妊娠为目的而开展的技术， 5.无创DNA产前检查(NIPT) 而越来越多的疾病能够通过产前诊断的技术获 5.1原理 得检出，这就使得伦理规范显得非常重要。但目 从孕4周开始，在孕妇外周血中即可检测 前并没有针对产前诊断的可执行的明确的伦理 到胎儿的游离DNA。随着孕周增大，胎儿游离DNA 规范。 含量也随之增加。孕12周后，通过抽取孕妇外 4.法律法规：我国《母婴保健法》和《产前诊 周血并从中提取出胎儿游离DNA,利用新一代基 断技术管理办法》对产前诊断进行了一定的规范。 因测序技术并结合生物信息学分析手段，便可 然而，随着新技术的快速应用，这些规范显示出 准确判断胎儿是否患有染色体病。 了滞后性。目前在临床开展的大多数单基因疾病 5.2准确度分析 诊断都没有获得临床准入许可，也没有管理机构 相比于唐氏筛查的66%的孕中期灵敏度， 的文件来定义哪些疾病能够开展产前诊断。 NIPT的灵敏度高达99.9%，特异性也接近100%时 5.3局限性 NIPT不能测出结构异常，不能检出微缺失 7.未来展望 微重复。不应用于低风险或者双胞胎孕妇，因为 7.1中短期 针对这些人群的检测样本量尚不够充分，同时该 1.分子遗传诊断技术：基因芯片技术可以 检测也尚不能代替传统的羊水穿刺等产前诊断 准确地替代核型分析技术应用于染色体疾病的 方法。而且孕妇血液中的胎儿DNA浓度并不一 产前诊断。由于是分子级别的诊断，因此会比仅 致，一般会在3%-13%之间，2%以下的孕妇其血 仅比较核型更加准确。分子产前诊断将是未来发 液中胎儿的DNA浓度低于5%，如果浓度低于5%， 展的技术重点。虽然目前价格没有吸引力，但未 准确度就有问题，分析数据就需要特别小心。 来是很有市场的。 随着NIPT应用越来越多，出现的错误也会 2.无创产前基因检测：目前，采用孕妇外周 增加，原因是多方面的，比如实验室的质控，适 血胎儿游离DNA检测胎儿唐氏综合征的技术己经 应症的掌握。NIPT测定的是DNA片段，微缺失 成熟并应用于临床。除了染色体数目异常，采用 微重复并不是它的适应症，所以检测结果不正确。 特制的基因芯片结合高通量测序技术，己经能够 对某些单基因遗传性疾病进行无创诊断。 3.多学科协作20：在未来的发展中，相关科 6.问题分析 室医生有必要了解产前诊断的路径，在先证者诊 1.基因型与表型的关系：这是对疾病认识 断的过程中为后续可能实施的产前诊断做好必 不足所引起的困惑。对于突变基因是否致病的判 要的准备。 断目前主要来源于文献报道和功能预测，由于正 4.产前诊断政策：随着临床需求的增加和技 常人群中存在大量的有差异的基因型，其本身并 术的进步，政策与伦理储备也必然加强。只有在 不会致病。从某种程度来说，技术发展要快于临 完善的法律框架、伦理准则和技术规范约束之下， 床医生对疾病的认识，由此导致了基因型表型判4.2 准确度分析 孕中期 NTD 风险预测的灵敏度及特异性最 好，而孕早期 21－三体综合征的灵敏度及特异 性等相对最差，孕中期 21—三体综合征的灵敏 度及特异性几乎是孕早期的两倍[14]。 4.3 选择唐氏筛查的原因 一般来说，唐氏筛查相对于无创 DNA 产前检 测的价格要便宜的多，而羊膜穿刺或是绒毛检查 都有一定的风险，所以在唐氏筛查的结果显示为 高危，而且孕妇本人有意时，通常会选择进行 NIPT 的检测，来进一步确定胎儿是否患有唐氏 综合征。NIPT 除了检测 21 及 18 三体综合征以 外，还能检查 13 三体综合征，NTD，以及其他的 染色体数目异常，如 XXY，XYY，XO 等。 5. 无创 DNA 产前检查（NIPT） 5.1 原理 从孕 4 周开始，在孕妇外周血中即可检测 到胎儿的游离 DNA。随着孕周增大，胎儿游离 DNA 含量也随之增加。孕 12 周后，通过抽取孕妇外 周血并从中提取出胎儿游离 DNA，利用新一代基 因测序技术并结合生物信息学分析手段，便可 准确判断胎儿是否患有染色体病。 5.2 准确度分析 相比于唐氏筛查的 66%的孕中期灵敏度， NIPT 的灵敏度高达 99.9%，特异性也接近 100%[15] 5.3 局限性 NIPT 不能测出结构异常，不能检出微缺失 微重复。不应用于低风险或者双胞胎孕妇，因为 针对这些人群的检测样本量尚不够充分，同时该 检测也尚不能代替传统的羊水穿刺等产前诊断 方法。而且孕妇血液中的胎儿 DNA 浓度并不一 致，一般会在 3%-13%之间， 2%以下的孕妇其血 液中胎儿的DNA浓度低于5%，如果浓度低于5%， 准确度就有问题，分析数据就需要特别小心。 随着 NIPT 应用越来越多，出现的错误也会 增加，原因是多方面的，比如实验室的质控，适 应症的掌握。NIPT 测定的是 DNA 片段，微缺失 微重复并不是它的适应症，所以检测结果不正确。 6. 问题分析 1.基因型与表型的关系[17]：这是对疾病认识 不足所引起的困惑。对于突变基因是否致病的判 断目前主要来源于文献报道和功能预测，由于正 常人群中存在大量的有差异的基因型，其本身并 不会致病。从某种程度来说，技术发展要快于临 床医生对疾病的认识，由此导致了基因型表型判 断的困难。然而基因检测结果通常在产前诊断中 是唯一判断依据，因此会造成不准确。 2.临床医生对产前诊断的认识差异[18]：由于 种种原因，在我国的临床实践中对于遗传性疾病 尤其是致死性遗传性疾病的病因诊断还不够重 视。部分医生对于疾病再发风险的认识不充分， 认为某些疾病没有必要进行明确的基因诊断；而 部分医生意识到需要找到病因，却没有合适的手 段或者途径去寻求诊断。这也是许多产前诊断无 法开展的原因所在。 3.伦理因素：例如，苯丙酮尿症作为一种代 谢性疾病进行产前诊断看起来没有问题，但是苯 丙酮尿症患儿通过合理的治疗和管理完全能够 正常生活，且轻度苯丙酮尿症患者不需要治疗， 患儿母亲再次妊娠是否需要产前诊断?由于产前 诊断是以潜在的终止妊娠为目的而开展的技术， 而越来越多的疾病能够通过产前诊断的技术获 得检出，这就使得伦理规范显得非常重要。但目 前并没有针对产前诊断的可执行的明确的伦理 规范。 4.法律法规:我国《母婴保健法》和《产前诊 断技术管理办法》对产前诊断进行了一定的规范。 然而，随着新技术的快速应用，这些规范显示出 了滞后性。目前在临床开展的大多数单基因疾病 诊断都没有获得临床准入许可，也没有管理机构 的文件来定义哪些疾病能够开展产前诊断。 7. 未来展望 7.1 中短期 1.分子遗传诊断技术[19]：基因芯片技术可以 准确地替代核型分析技术应用于染色体疾病的 产前诊断。由于是分子级别的诊断，因此会比仅 仅比较核型更加准确。分子产前诊断将是未来发 展的技术重点。虽然目前价格没有吸引力，但未 来是很有市场的。 2.无创产前基因检测：目前，采用孕妇外周 血胎儿游离 DNA 检测胎儿唐氏综合征的技术已经 成熟并应用于临床。除了染色体数目异常，采用 特制的基因芯片结合高通量测序技术，已经能够 对某些单基因遗传性疾病进行无创诊断。 3.多学科协作[20]：在未来的发展中，相关科 室医生有必要了解产前诊断的路径，在先证者诊 断的过程中为后续可能实施的产前诊断做好必 要的准备。 4.产前诊断政策：随着临床需求的增加和技 术的进步，政策与伦理储备也必然加强。只有在 完善的法律框架、伦理准则和技术规范约束之下