局部最低能量的构象。分子动力学利用牛顿力学的基本原理,通过求解运动方程得到所有原 子的运动轨迹,并根据轨迹计算各种性质。分子动力学的优势在于能够跨过较大的势垒,获 得低能量的构象。在蒙特卡罗和其它理论、实验方法的支持下,分子动力学技术作为改进的 模型,在搜索过程中能够避免陷入局部能量极小点。分子动力学另外一个特点是可以模拟蛋 白质折叠的过程,从而深入了解蛋白质折叠的规律。蒙特卡罗是一种随机采样的方法,通过 该方法可以期望找到非常接近于全局能量最优的构象。也有用模拟退火方法、遗传算法 等进行蛋白质构象搜索和结构预测。然而,要确保找到全局最低能量的构象,必须进行全面 搜索,以一定步长搜索整个构象空间,从而寻找能量最低点。由于搜索的是整个构象空间, 所以最终找到的是全局最小点。但是,对于生物大分子来讲,搜索空间太大,在实际应用中 不可行,只能处理很小的蛋白质。即使对搜索空间进行约束,如只允许我们感兴趣的氨基酸 和连接两个残基的二面角发生变化,计算量仍然是个问题。对构象空间的进一步简化也只能 处理比较小的蛋白质。虽然利用引起蛋白质折叠的物理力学以及能量函数对蛋白质进行建 模有一定实际意义,但是这种从头开始预测蛋白质结构的方法由于种种原因往往得不到令人 满意的结果。首先,到目前为止,我们还没有完全了解究竟是哪些力决定了蛋白质的折叠过 程,同时这些力之间又是如何相互作用的。即使有了一些力场,但是,力场参数不够精确。 其次,这种方法需要考虑蛋白质中所有原子之间以及所有原子与周围溶剂之间的相互作用。 对于实际大小的多肽,由于计算量太大,这种方法其实并不可行。实际上,也没有对溶剂处 理的好方法。再一方面,构象搜索过程容易陷入局部能量极小点,而且自然折叠的蛋白质结 构与一般蛋白质构象之间的能量差值比较小,因此,通过计算发现蛋白质的自然折叠结构非 常困难。对于从头开始的方法,另外一种变通方法就是根据一些己知结构的蛋白质构象为一 个未知结构的蛋白质设计一个经验性的伪能量函数。通常,为得到这种经验性的能量函数表 达式,我们首先要选择一系列已知结构的蛋白质,然后对于每一个氨基酸,分析在三维空间 上与其相邻的氨基酸。于是,我们可以根据不同氨基酸的相对位置得到一个得分矩阵。例如 得分矩阵中会记录所有丝氨酸残基和苏氨酸残基的距离小于36A的数目。对一个假定的蛋 白质构象,为了估计出它的经验性能量,必须考虑这个蛋白中每个残基的相邻残基。对于那 些在样本库中经常出现的局部构象,它们的能量得分会比较小,而对于那些在样本库中不经 常出现的局部构象,它们的得分则比较高。如果一个构象的得分比较高的话,这个构象就不 太稳定。例如,假如一个特定的丝氨酸残基在6A的距离内有三个相邻的残基,即天冬氨酸、 组氨酸和谷氨酸,并且得分矩阵显示天冬氨酸、组氨酸和谷氨酸在蛋白结构样本库中经常与 丝氨酸相邻,那么这个丝氨酸残基的能量得分就比较低。但是,假如得分矩阵显示丝氨酸和局部最低能量的构象。分子动力学利用牛顿力学的基本原理，通过求解运动方程得到所有原 子的运动轨迹，并根据轨迹计算各种性质。分子动力学的优势在于能够跨过较大的势垒，获 得低能量的构象。在蒙特卡罗和其它理论、实验方法的支持下，分子动力学技术作为改进的 模型，在搜索过程中能够避免陷入局部能量极小点。分子动力学另外一个特点是可以模拟蛋 白质折叠的过程，从而深入了解蛋白质折叠的规律。蒙特卡罗是一种随机采样的方法，通过 该方法可以期望找到非常接近于全局能量最优的构象。 也有用模拟退火方法、遗传算法 等进行蛋白质构象搜索和结构预测。然而，要确保找到全局最低能量的构象，必须进行全面 搜索，以一定步长搜索整个构象空间，从而寻找能量最低点。由于搜索的是整个构象空间， 所以最终找到的是全局最小点。但是，对于生物大分子来讲，搜索空间太大，在实际应用中 不可行，只能处理很小的蛋白质。即使对搜索空间进行约束，如只允许我们感兴趣的氨基酸 和连接两个残基的二面角发生变化，计算量仍然是个问题。对构象空间的进一步简化也只能 处理比较小的蛋白质。 虽然利用引起蛋白质折叠的物理力学以及能量函数对蛋白质进行建 模有一定实际意义，但是这种从头开始预测蛋白质结构的方法由于种种原因往往得不到令人 满意的结果。首先，到目前为止，我们还没有完全了解究竟是哪些力决定了蛋白质的折叠过 程，同时这些力之间又是如何相互作用的。即使有了一些力场，但是，力场参数不够精确。 其次，这种方法需要考虑蛋白质中所有原子之间以及所有原子与周围溶剂之间的相互作用。 对于实际大小的多肽，由于计算量太大，这种方法其实并不可行。实际上，也没有对溶剂处 理的好方法。再一方面，构象搜索过程容易陷入局部能量极小点，而且自然折叠的蛋白质结 构与一般蛋白质构象之间的能量差值比较小，因此，通过计算发现蛋白质的自然折叠结构非 常困难。对于从头开始的方法，另外一种变通方法就是根据一些已知结构的蛋白质构象为一 个未知结构的蛋白质设计一个经验性的伪能量函数。通常，为得到这种经验性的能量函数表 达式，我们首先要选择一系列已知结构的蛋白质，然后对于每一个氨基酸，分析在三维空间 上与其相邻的氨基酸。于是，我们可以根据不同氨基酸的相对位置得到一个得分矩阵。例如， 得分矩阵中会记录所有丝氨酸残基和苏氨酸残基的距离小于 3.6Å 的数目。对一个假定的蛋 白质构象，为了估计出它的经验性能量，必须考虑这个蛋白中每个残基的相邻残基。对于那 些在样本库中经常出现的局部构象，它们的能量得分会比较小，而对于那些在样本库中不经 常出现的局部构象，它们的得分则比较高。如果一个构象的得分比较高的话，这个构象就不 太稳定。例如，假如一个特定的丝氨酸残基在 6Å 的距离内有三个相邻的残基，即天冬氨酸、 组氨酸和谷氨酸，并且得分矩阵显示天冬氨酸、组氨酸和谷氨酸在蛋白结构样本库中经常与 丝氨酸相邻，那么这个丝氨酸残基的能量得分就比较低。但是，假如得分矩阵显示丝氨酸和