碳原子,也可以考虑所有的骨架原子,甚至可以考虑所有的骨架原子和侧链原子。假如在模 型中考虑侧链的话,那么侧链可以表示成刚性侧链、半柔性侧链和完全柔性侧链。对于刚性 侧链,我们已经在X射线结晶结构中得到了这些侧链的构象,X射线结晶结构中每种氨基 酸出现最多的构象就被看作这种氨基酸的刚性侧链采取的构象。对于半柔性侧链,我们也是 利用类似的经验性方法得到它的构象。从一系列Ⅹ射线结构中可以得到侧链的多种构象, 对这些构象进行分组,形状类似的为一组,这种方法中排除了那些不经常出现的构象,也减 少了搜索的复杂度 9432能量函数和优化 除了要考虑疏水作用,在蛋白质折叠的能量函数中还要考虑到氢键、二硫键的形成,考 虑静电作用、范德华力以及溶剂作用。由于这些力中每一个力的相对作用还很难通过实验来 计算,因此寻找一个合适的蛋白折叠复合能量函数仍然是一个研究热点。我们可以通过理论 方法,针对范德华力、氢键、溶剂、静电和其它力对一个折叠蛋白总体稳定性的相对作用来 建立能量函数。它的目标是得到一个近似的能量函数或者力场,那些已知结构的蛋白质结晶 构象在这个能量函数中处于一个最小能量的状态。如何寻找一些可行的能量函数,本质上是 分子力学的问题。而且,科学家确实已经设计出了许多有效的能量函数。分子力学方法假设 正确的蛋白质折叠对应于最低能量的构象。分子力学势能是原子坐标的函数,其极小值对应 于原子体系的局部能量最小点。势能函数由多项组成,包括成键作用和非成键作用。成键作 用项分为化学键的伸缩能(键长)、弯曲能(键角)和扭转能(二面角),非成键作用包括 范德华力、静电力、氢键等。分子力学中的势能参数有各种来源,包括从头算和半经验量子 化学计算结果、氨基酸和小分子的实验观察结果等。对于能量的优化有多种方法。常用的 方法是梯度下降法,其中最陡下降法是一种简单的优化算法。在最低能量搜索过程中,最陡 下降法反复对能量函数进行微分,计算梯度,每次沿能量下降最多的方向前进。当搜索位置 离能量极小点比较远时,用这种方法可以迅速向极小点靠近,但接近极小点时,会产生振荡, 收敛速度慢。另一种基于梯度的方法是共轭梯度法,其计算与最陡下降法一样,但是在选择 搜索方向时,不仅考虑当前的梯度,还要考虑原来的搜索方向,经过综合决定下一步搜索方 向。共轭梯度法收敛的速度快,但是更容易陷入能量局部极小点。牛顿-拉普森方法是另 类能量优化方法。梯度方法在计算时使用的是一阶微分,而牛顿-拉普森方法除使用一阶微 分外,还计算二阶微分,利用一阶微分确定搜索方向,用二阶微分确定沿梯度在什么地方改 变方向。运用该方法能够迅速收敛,但是计算量非常大。也可以通过分子动力学来寻找具有碳原子，也可以考虑所有的骨架原子，甚至可以考虑所有的骨架原子和侧链原子。假如在模 型中考虑侧链的话，那么侧链可以表示成刚性侧链、半柔性侧链和完全柔性侧链。对于刚性 侧链，我们已经在 X 射线结晶结构中得到了这些侧链的构象，X 射线结晶结构中每种氨基 酸出现最多的构象就被看作这种氨基酸的刚性侧链采取的构象。对于半柔性侧链，我们也是 利用类似的经验性方法得到它的构象。从一系列 X 射线结构中可以得到侧链的多种构象， 对这些构象进行分组，形状类似的为一组，这种方法中排除了那些不经常出现的构象，也减 少了搜索的复杂度。 9.4.3.2 能量函数和优化 除了要考虑疏水作用，在蛋白质折叠的能量函数中还要考虑到氢键、二硫键的形成，考 虑静电作用、范德华力以及溶剂作用。由于这些力中每一个力的相对作用还很难通过实验来 计算，因此寻找一个合适的蛋白折叠复合能量函数仍然是一个研究热点。我们可以通过理论 方法，针对范德华力、氢键、溶剂、静电和其它力对一个折叠蛋白总体稳定性的相对作用来 建立能量函数。它的目标是得到一个近似的能量函数或者力场，那些已知结构的蛋白质结晶 构象在这个能量函数中处于一个最小能量的状态。如何寻找一些可行的能量函数，本质上是 分子力学的问题。而且，科学家确实已经设计出了许多有效的能量函数。分子力学方法假设 正确的蛋白质折叠对应于最低能量的构象。分子力学势能是原子坐标的函数，其极小值对应 于原子体系的局部能量最小点。势能函数由多项组成，包括成键作用和非成键作用。成键作 用项分为化学键的伸缩能（键长）、弯曲能（键角）和扭转能（二面角），非成键作用包括 范德华力、静电力、氢键等。分子力学中的势能参数有各种来源，包括从头算和半经验量子 化学计算结果、氨基酸和小分子的实验观察结果等。 对于能量的优化有多种方法。常用的 方法是梯度下降法，其中最陡下降法是一种简单的优化算法。在最低能量搜索过程中，最陡 下降法反复对能量函数进行微分，计算梯度，每次沿能量下降最多的方向前进。当搜索位置 离能量极小点比较远时，用这种方法可以迅速向极小点靠近，但接近极小点时，会产生振荡， 收敛速度慢。另一种基于梯度的方法是共轭梯度法，其计算与最陡下降法一样，但是在选择 搜索方向时，不仅考虑当前的梯度，还要考虑原来的搜索方向，经过综合决定下一步搜索方 向。共轭梯度法收敛的速度快，但是更容易陷入能量局部极小点。牛顿-拉普森方法是另一 类能量优化方法。梯度方法在计算时使用的是一阶微分，而牛顿-拉普森方法除使用一阶微 分外，还计算二阶微分，利用一阶微分确定搜索方向，用二阶微分确定沿梯度在什么地方改 变方向。运用该方法能够迅速收敛，但是计算量非常大。也可以通过分子动力学来寻找具有